帕金森病:旅行蛋白质的新见解
研究表明,一个主要的蛋白质参与帕金森病病理并不像“朊病毒”
在帕金森病病人的蛋白质“α-突触核蛋白聚集在神经元和似乎传播相互关联的大脑区域。这是如何发生在很大程度上仍是个未知数。已经提出,α-突触核蛋白可能表现得像一个“朊病毒”:病态形式的蛋白质可能能够改变正常的α-突触核蛋白的构象,从而引发聚合和神经元传播(这种现象被称为“播种”)。DZNE科学家们最近的发现表明,聚合,传播和病理造成的α-突触核蛋白不一定涉及prion-like播种。相反,他们可以通过增强α-突触核蛋白表达和trans-neuronal触发通道蛋白的单体和低聚物的形式。Donato迪蒙特教授领导的研究人员在这个杂志上报告大脑
大量证据蛋白质的α-突触核蛋白凸显了一个关键的角色在帕金森病的发病机制。特别是,α-突触核蛋白是一个主要组件的intraneuronal夹杂物,名叫路易小体,逐步积累在帕金森氏症患者的大脑。α-突触核蛋白病理学通常开始在降低大脑的一个区域称为延髓从那里蔓延向上向中脑和皮质区域。在最近的研究中,在部分程度上是由于保罗基金会赞助,DZNE人员模仿这种现象在老鼠身上。借助专门的病毒载体,他们把人类的α-突触核蛋白基因专门到神经元的蓝图在鼠标延髓。这些细胞开始产生和积累相对大量的外生(人类)α-突触核蛋白。
长途蛋白质传输
使用特定的抗体识别人类的α-突触核蛋白,迪蒙和他的同事们追踪了传播这种蛋白质的老鼠大脑的6至12周。他们也传播和病理学在正常小鼠相比,既表达了外生(人类)和内源性α-突触核蛋白,与突变小鼠缺乏内源性蛋白质。
两组的动物,增加人类的表达α-突触核蛋白导致延髓的渐进扩散更加喙的大脑区域。这种蛋白质扩散涉及至少一个trans-synaptic跳,沿着一条典型的模式符合扩散通过解剖学上相互联系的途径。此外,传播受体神经元内蛋白的积累是伴随着神经损害的证据。
与朊病毒
prion-like播种机制会预测,α-突触核蛋白的传播应该促进异常形式之间的相互作用的蛋白质内产生供体内神经元和“廉洁”阿尔法-突触核蛋白表达受体细胞。迪蒙说:“换句话说,“我们希望少有效的蛋白质传输和明显的病理学突变小鼠缺乏内生α-突触核蛋白。我们也期待传播和病理与amyloidogenicα-突触核蛋白的积累;这些都是形式的蛋白质生产不溶性纤维总量的能力。”
这些预测相反,蔓延的α-突触核蛋白是增强而不是被消融中和在突变小鼠内源性蛋白。此外,trans-neuronal non-fibrillarα-突触核蛋白的物种负责蛋白质扩散和触发神经病理学。研究者解释说,“我们相信这些发现疾病发病机制的重要意义。不仅我们可以得出这样的结论:长距离扩散α-突触核蛋白不一定需要prion-like物种的一代。我们的数据也显示,传播和病理可以由简单的超表达的蛋白质介导的,至少在最初阶段,通过单体的和/或寡聚α-突触核蛋白。”
推进研究“移动”的蛋白质
α-突触核蛋白可能表现得像一个朊病毒的可能性引起了猜测,类似于一些朊病毒疾病(例如,克雅二氏症),例帕金森病可能出现从接触传染性蛋白质的物种。迪蒙地强调:“绝对没有迹象表明帕金森病可能是一种传染性疾病。事实上,我们的新研究的一个重要贡献在于它强调帕金森病发病机制的关键方面,如神经元突触核蛋白传输和蛋白质聚合,可以解释为机制,不是prion-like。”
迪蒙特和他的同事DZNE打算继续工作在α-突触核蛋白和特别感兴趣的阐明如何针对α-突触核蛋白减缓或阻止疾病的病理和临床进展。
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出版
Helwig米et al。大脑蛋白质转导a-synuclein涉及non-fibrillar物种的传播,增强a-synuclein零老鼠。大脑,2015年12月30日在线发表。大脑/ awv376 doi: 10.1093 /
