发现与阿尔茨海默氏症认知能力下降有关的蛋白质
哥伦比亚大学医学中心(CUMC)的研究人员已经证明，一种名为caspase-2的蛋白质是导致阿尔茨海默病认知能力下降的信号通路的关键调节因子。在阿尔茨海默氏症小鼠模型中发现，抑制这种蛋白质可以防止与疾病相关的神经元损伤和随后的认知能力下降。这项研究本月发表在在线杂志《自然通讯》上。
阿尔茨海默氏症最早的症状之一是大脑突触(神经冲动传递的小间隙)的破坏，这可能导致神经元死亡。根据资深作者Michael Shelanski，医学博士，德拉菲尔德病理学和细胞生物学教授，病理学和细胞生物学系主任，CUMC陶博阿尔茨海默病和衰老大脑研究所联合主任的说法，虽然驱动这一过程的原因尚不清楚，但研究表明，caspace-2可能参与其中。
几年前，在对小鼠神经元的组织培养研究中，谢兰斯基博士发现，在β淀粉样蛋白存在的情况下，半胱氨酸-2在神经元死亡中起着关键作用。β淀粉样蛋白是阿尔茨海默病患者神经元中积累的一种蛋白质。其他研究人员已经表明，caspase-2也有助于正常突触功能的维持。
谢伦斯基博士和他的团队假设，caspase-2的异常激活可能会导致阿尔茨海默病的突触变化。为了验证这一假设，研究人员将J20转基因小鼠(一种常见的阿尔茨海默氏症小鼠模型)与caspase-2缺失小鼠(缺乏caspase-2的小鼠)进行杂交。他们将这些动物通过桡臂水迷宫的能力(一种认知能力的标准测试)与普通J20小鼠以及4、9和14个月大的正常小鼠进行了比较。
三组小鼠在前两次间隔的结果是相似的。然而，在14个月时，J20/caspase-2缺失小鼠在水迷宫测试中的表现明显优于J20小鼠，与正常小鼠相似。“我们发现，从J20小鼠中去除caspase-2可以防止记忆障碍——而可溶性淀粉样蛋白β的水平没有显著变化，”联合主要作者罗杰·勒福特博士说，他是CUMC的副研究科学家。
对神经元的分析表明，J20/caspase-2缺失小鼠的树突棘密度高于J20小鼠。神经元的棘越多，它能传递的脉冲就越多。
“J20/caspase-2缺失小鼠表现出与正常小鼠相同的树突脊柱密度和形态，而不是J20小鼠的缺陷，”共同主要作者Julio Pozueta博士说。“这有力地表明，caspase-2是阿尔茨海默病中与β -淀粉样蛋白相关的记忆衰退的关键调节因子。”
研究人员在组织培养的大鼠神经元研究中进一步验证了这一结果。
最后，研究人员发现caspase-2与RhoA相互作用，RhoA是树突棘形态(形式和结构)的关键调节因子。Lefort博士说:“在正常的神经元中，caspase-2和RhoA在树突棘外形成了一种不活跃的复合体。”“当这种复合物接触到β淀粉样蛋白时，它就会分解，激活这两种成分。”caspase-2和RhoA一旦被激活，就会进入树突棘，并可能通过与第三种分子ROCK-II酶相互作用而导致树突棘的死亡。
“这增加了一种可能性，即如果你能抑制一种或所有这些分子，特别是在阿尔茨海默病的早期，你可能能够保护神经元，减缓疾病的认知影响，”勒福特博士说。
这篇论文的标题是“Caspase-2对J20 APP转基因小鼠的树突脊柱和行为改变是必需的。”其他贡献者是Julio Pozueta博士(共同主要作者)，Elena M. Ribe, Carol M. Troy和Ottavio Arancio，他们在研究期间都在CUMC工作。
在本研究期间，Pozueta博士是CUMC的副研究科学家，目前是Prescient Life Sciences的高级分析师。其余作者声明没有经济或其他利益冲突。哥伦比亚大学医学中心(CUMC)的研究人员已经证明，一种名为caspase-2的蛋白质是导致阿尔茨海默病认知能力下降的信号通路的关键调节因子。在阿尔茨海默氏症小鼠模型中发现，抑制这种蛋白质可以防止与疾病相关的神经元损伤和随后的认知能力下降。这项研究本月发表在在线杂志《自然通讯》上。
阿尔茨海默氏症最早的症状之一是大脑突触(神经冲动传递的小间隙)的破坏，这可能导致神经元死亡。根据资深作者Michael Shelanski，医学博士，德拉菲尔德病理学和细胞生物学教授，病理学和细胞生物学系主任，CUMC陶博阿尔茨海默病和衰老大脑研究所联合主任的说法，虽然驱动这一过程的原因尚不清楚，但研究表明，caspace-2可能参与其中。
几年前，在对小鼠神经元的组织培养研究中，谢兰斯基博士发现，在β淀粉样蛋白存在的情况下，半胱氨酸-2在神经元死亡中起着关键作用。β淀粉样蛋白是阿尔茨海默病患者神经元中积累的一种蛋白质。其他研究人员已经表明，caspase-2也有助于正常突触功能的维持。
谢伦斯基博士和他的团队假设，caspase-2的异常激活可能会导致阿尔茨海默病的突触变化。为了验证这一假设，研究人员将J20转基因小鼠(一种常见的阿尔茨海默氏症小鼠模型)与caspase-2缺失小鼠(缺乏caspase-2的小鼠)进行杂交。他们将这些动物通过桡臂水迷宫的能力(一种认知能力的标准测试)与普通J20小鼠以及4、9和14个月大的正常小鼠进行了比较。
三组小鼠在前两次间隔的结果是相似的。然而，在14个月时，J20/caspase-2缺失小鼠在水迷宫测试中的表现明显优于J20小鼠，与正常小鼠相似。“我们发现，从J20小鼠中去除caspase-2可以防止记忆障碍——而可溶性淀粉样蛋白β的水平没有显著变化，”联合主要作者罗杰·勒福特博士说，他是CUMC的副研究科学家。
对神经元的分析表明，J20/caspase-2缺失小鼠的树突棘密度高于J20小鼠。神经元的棘越多，它能传递的脉冲就越多。
“J20/caspase-2缺失小鼠表现出与正常小鼠相同的树突脊柱密度和形态，而不是J20小鼠的缺陷，”共同主要作者Julio Pozueta博士说。“这有力地表明，caspase-2是阿尔茨海默病中与β -淀粉样蛋白相关的记忆衰退的关键调节因子。”
研究人员在组织培养的大鼠神经元研究中进一步验证了这一结果。
最后，研究人员发现caspase-2与RhoA相互作用，RhoA是树突棘形态(形式和结构)的关键调节因子。Lefort博士说:“在正常的神经元中，caspase-2和RhoA在树突棘外形成了一种不活跃的复合体。”
“当这种复合物接触到β淀粉样蛋白时，它就会分解，激活这两种成分。”caspase-2和RhoA一旦被激活，就会进入树突棘，并可能通过与第三种分子ROCK-II酶相互作用而导致树突棘的死亡。
“这增加了一种可能性，即如果你能抑制一种或所有这些分子，特别是在阿尔茨海默病的早期，你可能能够保护神经元，减缓疾病的认知影响，”勒福特博士说。
这篇论文的标题是“Caspase-2对J20 APP转基因小鼠的树突脊柱和行为改变是必需的。”其他贡献者是Julio Pozueta博士(共同主要作者)，Elena M. Ribe, Carol M. Troy和Ottavio Arancio，他们在研究期间都在CUMC工作。
在本研究期间，Pozueta博士是CUMC的副研究科学家，目前是Prescient Life Sciences的高级分析师。其余作者声明没有经济或其他利益冲突。
