RNA靶向有望治疗渐冻症

ALS和额颞叶痴呆最常见的遗传形式之一被称为C9 ALS/FTD，因导致该疾病的9号染色体上DNA重复部分而得名。由佛罗里达州斯克里普斯研究所的科学家领导的一项合作，成功地治疗了小鼠的遗传疾病，利用化学家马修·迪斯尼博士实验室设计的一种潜在的药物分子。这种化合物以一种新的方式起作用，通过引导细胞自身的免疫机制来降解和消除致病RNA。

该团队的研究发表在周三的杂志上科学转化医学．合作者包括杰克逊维尔梅奥诊所的Leonard Petrucelli博士和巴尔的摩约翰霍普金斯大学的Jeffrey Rothstein医学博士。

肌萎缩性侧索硬化症也被称为卢伽雷氏病，它会导致运动神经元的进行性丧失，运动神经元是连接肌肉和中枢神经系统的细长神经细胞。随着运动神经元死亡，瘫痪、肌肉丧失、吞咽，最终出现呼吸困难，最终导致死亡。科学家们了解到渐冻症有多种原因，其中一些是散发性的，还有一些是遗传或家族性的。

额颞叶痴呆同样有家族性和散发性原因。它涉及大脑额叶和颞叶神经元的进行性损伤。症状可能包括行走困难或行为和情绪异常。和渐冻症一样，额颞叶痴呆也无法治愈。

一种病，多种症状

虽然从表面上看，FTD患者的病情与ALS患者完全不同，但由C9基因重复引起的患者患有相同的疾病。受影响的细胞类型不同，表现也不同。该序列重复次数越多，疾病症状就越早、越严重。

致病突变涉及核苷酸鸟嘌呤和胞嘧啶的重复，特别是9号染色体上GGGGCC片段的重复，开放阅读框72。致病重复的数量可以从60到数千个不等。遗传了患病基因的人可能会患上ALS、FTD或两者兼而有之。研究估计，大约五分之一的家族性ALS患者和十分之一的家族性FTD患者携带C9突变。出现症状的平均年龄为58岁。

“这是一种在家族中传播的疾病。根据重复次数，医生可以评估患者是否会受到这种疾病的影响。所以，在病人出现症状之前，你就知道他们有很高的可能性患上这种疾病，但却没有治疗方法，”迪士尼说。“这使得开发一种新药的策略变得更加迫切。”

团队合作

为了评估他们的化合物的有效性，研究小组需要诊断性生物标志物和显示C9突变的患者来源的神经元。梅奥诊所的Petrucelli小组广泛研究了C9 ALS/FTD，并开发了诊断生物标志物。约翰霍普金斯大学的罗斯坦研究小组治疗和研究渐冻症，并提供干细胞，然后迪士尼实验室将这些干细胞移植到显示患病GGGGCC重复序列的神经元中。

在他们的研究中，迪士尼的团队设计了一种化合物，该化合物针对的是参与转录致病基因的RNA。这种化合物会引起RNA和细胞用来消除RNA的途径之间的相互作用。这种化合物消除了小鼠面包中70%的有毒蛋白质片段，并从患者来源的神经细胞中去除了大多数疾病的特征。

这篇论文的第一作者、斯克里普斯研究所斯卡格斯化学生物学研究所的研究生杰西卡·布什(Jessica Bush)说，在整个研究期间(六周)，给老鼠注射一针都显示出了益处。

布什说:“我认为这太令人兴奋了，我们可以研究像ALS这样的疾病，通过采取不同的方法或新的视角，我们可以打开一扇门，通往一个充满可能性的全新世界，并开始探索治疗之路。”

这一发现背后的基础科学

迪士尼在设计这种化合物时，运用了他的团队近15年的研究成果，即在RNA(一种众所周知的易变和短暂的分子)上寻找可药物结构，并建立了一个能够结合这些可药物结构的化合物库。

这种成功的化合物通过在多个地方与致病RNA紧密结合，同时吸引一种消除RNA的酶来发挥作用。显然，大自然创造了这种降解酶来保护细胞免受病毒感染，并为蛋白质生产提供质量控制。

迪士尼说:“我们采用了一种自然过程来消除致病RNA。”“对用这种化合物处理过的细胞中的rna进行的全面分析表明，它是非常特异性和选择性的。”

迪士尼补充说，将这项技术推向人体测试需要大量的额外测试和改进，这一过程可能需要几年时间。

他说:“我们希望，这些研究将推动针对导致ALS和其他疾病的RNA的新方法。”“我们有可能在这些患者出现症状之前就对他们进行治疗，但在进入临床前还有很长的路要走。”

参考: 李文杰，李志强，李志强，等。在体外和体内ALS模型中，小分子核糖核酸酶募集减少了c9ALS/FTD r(G4C2)重复扩增。科学翻译医学。13 (617): eabd5991。doi:10.1126 / scitranslmed.abd5991

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