小突变改变大脑冻结到热脚
Shift开关疼痛传感器从冷敏感到热敏感
牙齿敏感的冰淇淋爱好者和热茶爱好者有一天可能有理由庆祝杜克大学研究人员的一项新发现。科学家们在一种蛋白质中发现了一个非常小的变化，这种蛋白质可以把对冷敏感的感受器变成对热敏感的感受器。
杜克大学医学院神经生物学助理教授、该研究小组的负责人Jorg Grandl博士说，在这个水平上理解感觉和疼痛可以导致更具体的止痛药，不会影响中枢神经系统，可能比现有药物产生更小的副作用。
温度引起的疼痛，也被称为热痛，当身体的感觉神经元接触到高于或低于一定阈值的温度时，就会发生，比如把四肢伸进冰冷的水中。
格兰德尔说:“我们想了解高温或低温是如何激活体内的冷热传感器的。”
先前的研究已经确定瞬时受体电位(TRP)离子通道对冷或热温度高度敏感。TRP离子通道是多孔蛋白质，通过控制细胞膜上带电离子的流动来启动电信号。
目前还不清楚温度是如何导致这种情况发生的，但格兰德团队的研究表明，DNA中的单字母变化，即点突变，足以使对冷敏感的TRP离子通道对高温敏感。
“人们对从功能角度理解温度敏感分子有浓厚的兴趣，因为它们是开发镇痛化合物来治疗慢性疼痛的有希望的目标，”格兰德尔说，他也是杜克脑科学研究所的成员。“这是我们目前没有好好对待的问题。因此，一种有前途的策略是在最初感觉到疼痛的地方停止疼痛——在第一个作为疼痛传感器的分子上。”
在5月8日早些时候在线发表在《神经元》杂志上的一项研究中，格兰德的团队专注于TRPA1，这是一种离子通道，最广为人知的是它是由环境刺激物和刺激性化学物质引起的疼痛的传感器，比如芥末油，芥末中发现的活性化合物。
格兰德的同事，博士后Sairam Jabba和研究技术人员Raman Goyal，研究了单点突变是否可以将冷激活的小鼠TRPA1改变为热激活。他们形成了这个假设，因为在其他一些动物，包括果蝇、果蝇和响尾蛇，TRPA1是天然的热激活。
为了识别这些结构，该团队创建了一个包含12000个冷激活小鼠TRPA1离子通道突变克隆的文库，并在每个克隆中随机插入一到两个点突变。将单个克隆放入384孔板的单个槽中，并在几秒钟内将其从25摄氏度加热到45摄氏度，他们能够测量每个突变蛋白的热敏感性。
这项筛选确定了7个暴露在高温下表现出强烈激活的克隆。这些克隆的基因测序揭示了12个突变，这些突变可能是导致小鼠TRPA1从冷激活到热激活的潜在原因。在这12个突变中，贾巴和戈亚尔发现了3个足够强大的突变，可以单独在TRPA1中实现这种转变。
这些突变都被证明位于被称为锚蛋白重复6的离子通道蛋白的一个小区域内，这表明该区域在决定冷或热激活中起着作用。锚蛋白重复序列通常负责管理蛋白质与蛋白质的相互作用，但它们在TRPA1中的精确功能此前并不为人所知。
有趣的是，这些单点突变并没有改变离子通道对化学物质(如芥末油)的反应。
格兰德尔说:“这非常令人惊讶，它证明了单点突变对蛋白质的温度敏感性产生了深刻的变化，但它不影响化学敏感性。”“这表明，这些机制在某种程度上是不同的。”
格兰德尔说，综合来看，这些发现还表明，这样一个小突变的有效性可能是单一祖先离子通道进化成我们今天看到的广泛多样的温度激活离子通道的关键。
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出版
萨拉姆·贾巴，拉曼·戈亚尔，杰森·O. Sosa-Pagán，汉斯·莫尔登豪尔，杰森·吴，布里安娜·卡尔梅塔，迈克尔·班德尔，拉蒙·拉托雷，阿登姆·帕塔普田，Jörg格兰德尔。锚蛋白重复6的单点突变可逆转小鼠TRPA1离子通道温度激活的方向性。《神经元》，2014年5月出版。doi: 10.1016 / j.neuron.2014.04.016
