酵母模型揭示了阿尔茨海默氏症的候选药物及其作用机制
使用酵母的阿尔茨海默病(AD)模型,怀特黑德研究所研究人员已经确定了一种药物,可以减少水平的有毒蛋白质片段amyloid-β(Aβ)和防止至少部分引起的细胞损伤时AβAD患者的大脑中积累。
“我们可以使用这种酵母模型发现小分子将解决底层细胞病理的阿尔茨海默氏症,一种与年龄相关的疾病的负担将变得更加明显随着人口增长,”肯特Matlack说前员工Whitehead的科学家成员苏珊林奎斯特的实验室。”我们需要一个没有任何限制的方法找到有效的化合物,我们需要快速的信息其作用机理。我们的工作表明,使用酵母模型(Ab)毒性是一个有效的方法。”
美国国家老化研究所估计,510万的美国人可能广告,最常见的痴呆症,而逐步剥夺了病人的记忆,思考,推理能力。研究集中在疾病一直受到影响细胞的位置在大脑中,他们不能学习直到公元后病人的死亡。探讨细胞过程受到广告,林奎斯特的实验室的研究人员创建了一个酵母模型《华尔街日报》中描述的,首先科学2011年,模仿在活的有机体内Aβ的积累发生在人类疾病。
在当前的研究中,这是发表在本周出版的《华尔街日报》美国国家科学院院刊》上(PNAS),一组科学家在林奎斯特的实验室使用酵母模型屏幕大约140000化合物从Aβ识别那些能够拯救细胞毒性。此前的一个更有前途的类化合物显示广告的功效在动物模型和即将完成第二个广告的II期临床试验。的机制研究这个类的成员,细胞内的氯碘羟喹,目标Ab,很大一部分是生产的神经元——还不清楚。
“酵母模型中我们的工作表明,氯碘羟喹Aβ的细胞数量减少90%,”Daniel Tardiff说林奎斯特的实验室的科学家。“这是一个强大的降低,存在剂量依赖的相关性。我测试了很多化合物之前,我从未见过任何东西是戏剧性的。”
氯碘羟喹铜螯合物,这意味着它选择性地结合金属。在许多广告病人,Aβ骨料铜和其他金属的浓度高于正常,健康的脑组织。生化实验还表明,铜使Aβ更有毒。
记住氯碘羟喹的螯合能力,Tardiff Matlack,合作者PNAS纸,测试氯碘羟喹对Aβ-expressing细胞的影响铜的存在。药物显著增加copper-dependent方式Aβ的退化,甚至恢复细胞protein-trafficking过程称为内吞作用,在酵母模型和破坏AD-affected神经元。
“氯碘羟喹可能略高亲和力比Aβ铜,但它并不是一个足够强大的细胞正常的金属离子螯合剂剥夺他们需要的铜,“Matlack说。“从我们所看到的在酵母模型中,我们认为毒品远离Aβ把铜。改变Aβ结构和可能的使它更容易降解,从而缩短其半衰期的细胞。”
结果氯碘羟喹在酵母和密切相关的临床潜力的化合物是有前途的。虽然这些化合物还没有准备好成为广告药物在诊所,AD-relevant化合物的识别和细胞病理学——连同林奎斯特实验室先前的人体广告风险等位基因鉴定,减少Ab在酵母毒性——表明,这一发现平台将继续产生信息和导致更多的化合物以同样或更大的效果,其中一些将在人类疾病希望做出改变。
“重要的是要记住,这类化合物被证实在小鼠模型和一个有限的人体试验,“Lindqust说,他也是一个麻省理工学院的生物学教授霍华德•休斯医学研究所的研究员。“我们已经验证了酵母模型和速度显示,我们可以发现这些化合物是不可思议before-indeed我们发现一些化合物,看起来更有效。”
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出版
Kent e . s . Matlacka丹尼尔·f·Tardiffa要不是Narayana医院Shusei Hamamichib,金正日a . Caldwellb家伙a . Caldwellb和苏珊林奎斯特。氯碘羟喹促进退化metal-dependent amyloid-β(Aβ)低聚物恢复内吞作用和改善Aβ毒性。美国国家科学院院刊》上发表2014年3月3日。doi: 10.1073 / pnas.1402228111
