牛头病小鼠模型中正常昼夜节律功能的中断

阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病，其特征是学习和记忆能力恶化，通常与正常昼夜节律中断有关。昼夜节律是一种内源性的生物计时机制，控制各种生理过程，包括睡眠/觉醒周期，这在患有AD的患者中经常被打乱。ad相关神经病变的两个特征之一是过度磷酸化的tau蛋白的积累，并进一步聚集成有毒的神经纤维缠结(NFTs)-也称为tau病。这项研究的重点是阐明tau病如何在行为和分子水平上破坏正常的生物钟功能。

方法:Tg4510小鼠为双转基因TET-off tau病模型，其中人突变P301L等位基因tau (MAPT)在大脑中涉及学习和记忆的区域表达。Tg4510小鼠被安置在昼夜节律室中，测量在跑步轮上的活动。小鼠被引导进入12小时的亮/暗(LD)周期，持续12天，然后是12天的24小时暗/暗(DD)周期。当生物钟控制睡眠/觉醒行为不依赖于外部线索(如光线)时，为了收集脑组织，研究人员将小鼠重新引入LD，然后在牺牲前重新引入DD。在两个时间点:早上6点和下午6点，从下丘脑(主时钟的位置)和海马体(学习和记忆的关键位置)收集脑组织。Western blotting用于分析时钟蛋白(PER2, BMAL1)，磷酸化tau蛋白和总tau水平的表达。

结果:我们发现转基因小鼠和非转基因小鼠在行为和分子方面存在差异。Tauopathy诱导了Tg4510小鼠在3个月和8个月大时DD的更长的昼夜节律周期，这表明它们的生物钟在Tauopathy的早期阶段发生了改变。我们还发现Tg4510小鼠下丘脑和海马体中的分子钟蛋白被破坏。

结论:我们认为AD中过度磷酸化tau蛋白的积累可能与睡眠和昼夜节律紊乱有关，这可以在行为和分子水平上观察到。