MODEL-AD:疾病建模项目

阿尔茨海默病(AD)患者几乎全部(~98%)为晚发型AD (LOAD);然而，大多数用于研究AD的小鼠模型都是基于APP、PSEN1或PSEN2中的家族性AD突变。迟发性AD (Model -AD)模型生物开发和评估中心的创建是为了开发、表征和分发更精确的AD临床前模型。
MODEL-AD的疾病建模项目(DMP)将使用CRISPR基因组编辑生成至少40种新型小鼠模型，这些模型携带生物信息学和数据管理核心(BDMC)已识别的人类LOAD风险等位基因的各种组合。在中心的早期，我们将优先了解已知的GWAS变体(ABCA7和CR1)，以及通过AD神经成像计划数据集(IL1RAP)的BDMC分析确定的新变体。
我们将采用两阶段筛选策略。至少24个模型将在12个月大时进行高容量筛查，包括功能分析和ad相关病理。最有前途的模型将推进到深度表型阶段，这将在印第安纳大学和杰克逊实验室独立进行，以确保数据的可重复性。在深度表型筛选中，将在三个时间点(2,6和12个月)对小鼠进行评估。我们将优先考虑临床相关的终点，包括体内成像、血液和组织生物标志物以及基因组学，并将这些与更传统使用的终点(如功能检测)进行比较。所有数据将提供给BDMC，以确定每个小鼠模型的预测潜力，然后将优先考虑并选择用于临床前测试核心(PTC)。为了测试我们的管道，我们将深入研究目前用于研究家族性AD的表型模型(APP/PS1, 5XFAD, hTau)。此外，我们还将对我们创建的LOAD新模型进行深度显型。该模型携带了LOAD的两个最大遗传风险因素，APOE4和TREM2的R47H变体。我们的策略将人类和小鼠数据紧密结合，目的是这些新的AD模型将显示出高度的临床可翻译性，用于新治疗靶点的临床前测试。
所有创建的模型将在最早的机会通过JAX AD小鼠突变资源提供。所有协议和数据将通过SAGE Synapse门户网站(www.synapse.org)提供;我们预计，我们不仅能够提供改进的模型，而且还能提供验证协议和数据，以便研究界能够有效地采用这些新模型。更多信息请参见model-ad.org。