临床前药物筛选的新一代阿尔茨海默病小鼠模型:MODEL-AD联盟战略

历史上,临床前测试化合物的筛选为阿尔茨海默病(AD)雇佣行为端点在啮齿动物模型作为主要的屏幕。常啮齿动物模型并不一定构想效度用于广告,常常和实验评估测试化合物的能力扭转急性药理赤字(例如莨菪碱诱导内存赤字)野生型或正常的动物。其他屏幕的能力评估测试化合物规范化行为表型,并且这些研究很少使用生物标记或其他临床转化的端点。年轻和天真的野生动物经常被用来代替衰老的动物,和批判性的药代动力学(PK)和药效学数据在生理和病理上相关的广告模式年龄没有评估。生物模型的开发和评价为迟发性的广告(MODEL-AD)计划已经建立的目标:1)确定小说的遗传变异,基因和生物标志物从病人数据加载;2)生成和验证小鼠模型构建和负载表面有效性;和3)开发临床前测试策略,评估潜在的治疗药物治疗的广告在这些新模型。临床前测试核心(PTC)已经建立了一个简化临床策略点,使得可行或不可行的决策至关重要的和公正的评估潜在的治疗药物而匹配每个测试化合物的具体作用机制的动物模型最适合询问其疾病症状和/或修改活动。PTC筛查策略包含一个初始主屏幕来确定可观mutli-dose PK和目标疾病模型的病理组织活动相关的年龄(PK / PD)其次是预测建模。第二个屏幕评估目标接触和疾病的修改活动测试化合物利用非侵入性PET / MRI脑代谢变化的药效学读出(18 f-fdg),脑血流量(64 cu-ptsm),β淀粉样蛋白沉积(18 f-av45),τ沉积(18 f-av1451)。 Provided the compound meets the a priori criteria for success in the primary and secondary screens, the tertiary screen will evaluate symptom modifying effects of the test compound to normalize a disease-related phenotype in cognition tests, relative to the age- and sex-matched littermate WT controls. All raw data, standard operating procedures, methods and protocols will be made publicly accessible via the external facing Sage portal to the AD research community at large.