先进的肿瘤治疗候选人与下一代临床前模型开发

尽管肿瘤药物开发取得重大进展在过去的几十年里,开发人员在提供有效的治疗仍然面临巨大的挑战。最值得注意的是,在许多癌症,肿瘤微环境之间存在复杂的交互(时间)和免疫系统细胞不完全理解,使得研究人员开发新药,很难解释这种关系。因此,药物开发很长,价格昂贵,很少成功。

一个因素,可以显著影响肿瘤药物开发的成功使用的临床前模型。正确的模型可以提供宝贵的见解关键交互体内和帮助研究人员更好地了解肿瘤对治疗作出回应。深入了解复杂的交互导致设计更精良的药物和一种改进的功效在临床研究的可能性。然而,近90%的新型药物人体试验期间通过临床前测试是失败的¹——为什么?

在本文中,我们探索临床前模型肿瘤药物发现的作用以及如何正确的模型可以帮助加快发展最有希望的治疗方法。

找到合适的临床前模型

所有的临床前模型可以使用在药物开发,大多数研究人员选择小鼠模型。有几个因素导致小鼠模型的吸引力,最明显的是,他们在生理上类似于人类和很容易转基因模仿人类的条件。进一步保障他们的受欢迎程度是他们加速寿命,它允许快速学习的整个生命周期。更重要的是,老鼠是经济和容易繁殖,使其为临床前研究一个具有成本效益的选择。

然而,并非所有的小鼠模型是相等的,和一些缺点,必须考虑。至关重要的是,并不是每一个模型完全概括人类免疫系统,使其很难确定所有相关的免疫细胞之间的相互作用和开心的。这可能导致错失关键交互影响治疗效果,如剂量、药代动力学和药效学数据。此外,几天后只剩下T细胞在一些模型,导致损失的单核细胞树突细胞(dc)和风险增加的移植物抗宿主病(GvHD)。移植物抗宿主病的存在不仅降低了动物福利,但它也可以抑制再现性的研究。

标准的局限性小鼠模型可以克服使用人性化的免疫系统(他)小鼠模型。他的老鼠是重建所有人类免疫的目标,使更好地理解人类的免疫反应,并协助候选人更有前景的药物的发展。

他的老鼠模型:更相关的结果

以及提供更深的洞察病态的行为,他的小鼠模型提供额外的优势传统的小鼠模型。非常,他的一生老鼠有稳定的人性化,而缺乏GvHD反应会导致更大的动物福利。

他的小鼠模型提供的优势意味着他们已经推动下一代免疫疗法的发展,包括嵌合抗原受体(汽车)t细胞疗法。这里,T细胞与汽车修改承认在恶性肿瘤细胞表面抗原。人源化小鼠模型已经在治疗的发展在活的有机体内汽车T细胞生成,²检测之前未发现的路障,使研究人员能够改进治疗等创新的phagocytosis-shielded慢病毒载体(lv)。³

然而,选择来实现他的老鼠模型到你的研究只是一个开始。你选择他的老鼠模型的质量可以大大影响你的结果的价值,影响药物的开发时间和费用。代的方法——无论是辐照或chemoablation——可能是最重要的。辐照可以在鼠标引起贫血,减少他们的福利和寿命,导致早期终止研究。但chemoablation(老鼠与CD34 +造血干细胞移植)不会引起贫血,改善动物福利和更多相关的结果,可以研究整个动物的寿命。

除了生成方法,也能影响细胞来源的小鼠模型。细胞从脐带血移植性能远高于那些从外周血或骨髓细胞,从而增加鼠标的质量。最后,细胞纯度很重要,因为任何t细胞污染会导致移植物抗宿主病和干扰产生的数据。

驱动高效药物开发正确的模型

临床前模型药物开发成功的关键。相关数据模型提供了更具代表性和更大的洞察时间和免疫系统之间的相互作用,导致病情恶化的最有前途的治疗方法。在所有临床前模型中,他的老鼠模型是最先进的和详细的,概括整个人类免疫系统的一种动物。

然而,不同的因素,如生成的方法,细胞来源和细胞纯度会影响他的老鼠模型的质量。他选择最高质量的小鼠模型在诊所治疗成功的机会增加,加速发展成功的肿瘤治疗的时间要短得多。

关于作者

教授Patrick Nef博士,总裁兼首席执行官TransCure bioServices SAS,有超过30年的研发经验和早期药物开发包括学术界、生物技术行业,大型制药公司和非盈利的公共-私营部门伙伴关系。2012年,帕特里克共同TransCure bioServices SAS在法国,开发新颖的人类免疫系统(他的)老鼠和人类肝脏疾病模型和immuno-oncology CRO服务,感染、炎症和肝脏疾病。

引用

1。Van Norman GA。动物研究的局限性,预测毒性在临床试验中。JACC:基本Transl Sci。2019;4 (7):845 - 854。doi:10.1016 / j.jacbts.2019.10.008。

2。)Pfeiffer Thalheimer FB,哈特曼年代,et al。在活的有机体内一代的人类CD19-CAR T细胞导致b细胞耗竭和细胞因子释放综合征的迹象。地中海EMBO摩尔。2018;10 (11)。doi:10.15252 / emmm.201809158b) Klichinsky M, Ruella M, Shestova啊,等。人类的嵌合抗原受体巨噬细胞对癌症免疫疗法。生物科技Nat》。2020;38 (8):947 - 953。doi:10.1038 / s41587 - 020 - 0462 - y。

3所示。何鸿燊N, Agarwal年代,米拉尼M, Cantore,布赫兹CJ, Thalheimer FB。在活的有机体内代汽车T细胞在人骨髓细胞的存在。摩尔——中国开发方法。2022;26:144 - 156。doi:10.1016 / j.omtm.2022.06.004。