2000年，人类基因组计划(HGP)宣布它已经完成了人类基因组序列的工作草案——人类的基因“蓝图”。
同年，一个新的项目出现了，这个项目寻求“超越基因组”:人类蛋白质图谱该项目旨在绘制细胞、组织和器官中的所有人类蛋白质图谱。一个细胞、组织或生物的蛋白质组——它在给定时间内表达的一整套蛋白质——比它的DNA代码更准确地反映了它的动态状态。基因可以被“打开”或“关闭”，蛋白质可能经历翻译后修饰——这一过程可以决定或扰乱细胞的功能。
“蛋白质是这个星球上所有生命的基石。它们也是几乎所有药物的靶点，因此在商业上非常重要。马赛厄斯Uhlen他是英国皇家理工学院(KTH)的微生物学教授，也是HPA的项目主任。“对蛋白质如何在人类生命中执行所有功能的全面理解仍然是未知的，因此对生物医学研究来说是一个巨大的挑战。”
HPA于2003年正式推出，集成了突破性技术，包括质谱(MS)为基础的蛋白质组学抗体成像、转录组学和系统生物学——以创建一个开放获取的资源，该资源在150多个国家使用。Uhlén补充道:“该资源现在由超过500万个网页组成，每年都会更新新的数据和功能。”到目前为止，人援署已捐助成千上万的出版物并在生命科学领域得到广泛认可长生不老药作为“欧洲核心资源”。
HPA的结构
在过去的20年里，HPA推出了10个不同的部分，每个部分都专注于人类蛋白质的不同方面:
表1:人类蛋白质图谱的10个不同部分。
部分 |
方面 |
组织 |
显示蛋白质在身体所有主要组织和器官中的分布 |
大脑 |
探索蛋白质在哺乳动物大脑各个区域的分布 |
单细胞的类型 |
利用单细胞RNA测序(scRNA-seq)研究蛋白质编码基因在单个人类细胞类型中的表达 |
组织细胞类型 |
基于大量RNAseq数据研究蛋白质编码基因在人类细胞类型中的表达 |
病理 |
显示了蛋白质水平对癌症患者生存的影响 |
免疫细胞 |
显示蛋白编码基因在免疫细胞类型中的表达 |
血蛋白 |
描述在血液中检测到并由人体组织分泌的蛋白质 |
亚细胞 |
显示蛋白质在单细胞中的亚细胞定位 |
细胞系 |
显示蛋白质编码基因在人类细胞系中的表达 |
代谢 |
探索蛋白质编码基因在人类代谢网络背景下的表达 |
“‘旗舰’组织图谱于2015年推出，拥有超过1000万张显微镜生物图像，显示了人体所有主要组织和器官的单细胞水平上的蛋白质。2015年出版的科学现在有大约10,000次引用，因此它是过去10年欧洲被引用最多的研究出版物之一，”Uhlén说。
这个月,新版本第22版)，引入了两个新的部分，反映了人工智能(AI)和机器学习在蛋白质组学研究中的日益增长的效用。
从一滴血中检测癌症相关蛋白质
HPA第22版包括了一个新的人类疾病血液图谱，它展示了一种新的泛癌症策略的结果，以探索从癌症患者获得的血液样本中的蛋白质组特征。
对于一种由DNA密码改变引起的疾病，基于基因组学的方法近年来主导癌症研究是有道理的。“然而，为了了解这些变化的后果，通常有必要研究肿瘤中的蛋白质水平，”Uhlén说。这可以通过肿瘤活检来实现，但该过程是侵入性的，可能会给患者带来痛苦。以血液为基础的检测来探索蛋白质表达是一个理想的选择。
研究人员人类疾病血液图谱分析了来自1400多名癌症患者的1463种蛋白质。“我们基于差异表达分析以及基于机器学习的疾病预测策略，强调了与每种分析癌症类型相关的蛋白质。通过结合所有癌症类型的结果，一组适合基于一滴血识别单个癌症类型的蛋白质被呈现出来，”Uhlén解释道。
为了实现该面板，使用了邻近扩展分析(PEA)技术和靶向蛋白质组学(MS)的组合。MS长期以来一直被认为是研究环境中高通量蛋白质组学分析的“金标准”技术。然而，测定法已在临床领域应用多年;它们应用的例子包括肌钙蛋白的检测，这可以表明已经发生了心脏病。Uhlén说:“然而，这些分析是基于对单一蛋白质的分析，但缺乏检测和量化多种蛋白质靶标的分析——需要对血液中蛋白质的微小浓度具有敏感性。”
迈向下一代癌症预测药物。这个例子显示了胶质瘤患者血液中蛋白GFAP水平的升高。来源:人类蛋白质图谱。
基于同时对数千种蛋白质进行并行分析的新一代血液蛋白质分析技术的引入正在改变游戏规则。PEA已经允许从一小滴血中分析数千种血液蛋白质。这些发展意味着我们正在进入一个基于详细的多种血液蛋白分析的个性化医疗的新时代，”Uhlén补充道。这样的平台将对诊断和治疗癌症的成本产生重大影响沉重的经济负担．
下一代血液蛋白质组分析-临床蛋白质组学的未来?
Uhlén强调，虽然第一版人类疾病地图集的重点是癌症，但在未来几年，HPA将使用相同的方法探索其他疾病，如心血管疾病、传染病、神经退行性疾病和自身免疫疾病。他说:“这将使比较主要疾病和数千人的血液特征成为可能。”
他的话为这个领域提供了热情，尽管在过去十年中取得了重大进展，但尚未以广泛采用的规模进入临床领域。”要将这些新发现转化为临床实践还存在一些障碍。首先，所有基于新分析平台的潜在检测都必须在独立队列中进行验证，最好使用替代分析分析方法，”Uhlén说。这不是一件容易的事——它需要成千上万的人的样本。
根据Uhlén的说法，第二个关键障碍是既昂贵又耗时的监管要求。他说:“同时测量数百种蛋白质的小组测试可能很难获得临床批准。”“此外，即使是非常具体的检测也会导致‘假阳性’，给患者带来不必要的悲伤和心理负担。”因此，临床试验有价值必须有二次，独立的测试，以确定诊断的“真阳性”。抛开这些挑战，Uhlén乐观地认为，随着下一代蛋白质组分析的快速发展，“我们将在几年内在常规临床实践中找到充分的应用。”
至于HPA的未来，它将继续托管其开放资源，以促进世界各地的蛋白质研究，添加数据来补充细胞、组织和器官的全体空间分析，数据集中在结构、相互作用、修饰和功能上。
Mathias教授Uhlén采访了技术网络的高级科学作家Molly Campbell。188金宝搏备用
