标记未来的课程-癌症免疫治疗中的生物标志物

免疫疗法重塑了临床肿瘤学。免疫检查点抑制剂增强了免疫系统靶向和摧毁肿瘤的能力，使临床医生能够重新想象癌症患者的可能性。然而，免疫疗法并不是万能的。区分那些将受益于免疫治疗和无反应者是至关重要的，而生物标志物是这一过程中的关键。生物标记物有助于将患者分为可采取行动的反应组，这可以改善临床结果，并降低药物开发和整个医疗保健系统的成本。虽然在发现新型生物标记物方面的投资一直很高，但在这类治疗中，很少有新型可操作的生物标记物从实验到临床。

在这里，我们将探索生物标志物如何推动免疫肿瘤学的发展。我们深入研究最前沿的生物标志物研究和该领域面临的挑战。最后，我们设想了生物标志物在免疫肿瘤学中的未来，并讨论了实现这一目标所需的步骤。

什么是生物标记物?

在我们深入讨论生物标志物如何塑造免疫肿瘤学之前，让我们先定义它们。广义上讲，生物标记物是生物信号，通常是特定的分子，用于告知病人的护理。生物标记物发挥着多种作用，包括根据患者对治疗的反应能力来区分患者，监测患者对治疗的反应，或管理毒性和副作用。特别是在免疫治疗中，生物标志物通常用于测量肿瘤炎症程度和/或免疫系统的功能状态，或直接通过免疫细胞浸润和激活，或间接通过基因组突变负荷等代理。这些测量可以用来评估一个人的免疫系统对抗癌症的能力，从而预测病人对免疫治疗的潜在反应。

靶向PD-1/L1途径是目前使用的主要免疫治疗策略，但并非所有患者都对这种免疫治疗方式有反应，这引起了人们对发现生物标志物的兴趣，这些生物标志物可以告知哪些患者对治疗有反应或多或少。目前，有三种生物标志物可以告知这些疗法的使用:PD-L1，MSI-H,三甲。免疫细胞上的PD-1与肿瘤细胞上的PD-L1结合可以抑制免疫细胞识别和攻击肿瘤的能力。因此，肿瘤中PD-L1的高表达可能表明这种PD-1/PD-L1相互作用受到抑制可以具有治疗效果(例如，恢复免疫系统识别和攻击肿瘤的能力)。微卫星不稳定性(MSI)和肿瘤突变负荷(TMB)都是衡量肿瘤突变负荷的指标。高突变负荷的患者(例如，msi -高和tmb -高)可以对免疫治疗有更好的反应，可能是因为肿瘤新抗原生成增加，但预测效用在肿瘤类型内部和不同肿瘤类型之间变化很大。

虽然这些生物标记物目前用于指导免疫治疗，但重要的是要注意，没有单一的生物标记物是完美的预测事实。例如，许多表达高水平PD-L1的患者对检查点抑制没有反应，而一些不表达PD-L1的患者对免疫治疗有反应;msi -高和tmb -高的患者也是如此。在某些癌症类型中，这些生物标志物根本没有预测价值。为了优化患者护理，并最大限度地提高临床试验的成功率，对更敏感和更特异性的生物标志物的研究仍在继续。

免疫肿瘤学临床试验中的生物标志物快照。来源:DeciBio。

生物标志物领域的挑战

患者免疫系统和肿瘤之间的动态相互作用非常复杂，因此很难将癌症的动态生物学提取为单个的、离散的、静态的生物标志物，并具有单一的“截止”，或区分有反应者和无反应者的阈值。虽然单一生物标志物在临床中相对便宜且易于实施，但它们无法充分概括肿瘤-免疫相互作用的复杂性，从而准确预测患者的反应。例如，衡量肿瘤突变数量的TMB是新抗原表达的代表，新抗原表达是免疫原性的代表，免疫原性是肿瘤炎症的代表，可以告诉哪些患者可能对免疫治疗有反应，哪些患者可能没有反应。虽然这是一个方便的单一指标，但人们可以看到，TMB作为一种生物标志物，与驱动肿瘤病理的实际肿瘤-免疫相互作用存在多个程度的区别，这可能是迄今为止它未能表现出强大临床应用的原因。为了提高对患者进行分层的能力，需要一种新的生物标志物范式，一种能够更深入、更精确地洞察肿瘤微环境和病理过程的范式。这种生物标志物分析的新范式应该反映多种生理/病理过程的相互作用，并解释存在于肿瘤内的异质性，所有这些都来自日益有限的样本。

虽然今天研究人员有能力以这些方式测量生物标志物(稍后将详细介绍)，但在临床中实施更复杂的生物标志物方法存在多重障碍。毫不奇怪，与单一生物标志物分析相比，生物标志物分析的复杂性、灵敏度和分辨率的增加增加了测试和数据分析的成本和复杂性。许多临床实验室，特别是资源有限地区的临床实验室，没有设备或能力进行如此复杂和昂贵的检测。此外，从组织样本中提取更多的数据往往需要更多的样本，这将给患者带来额外的负担。最后，进行更复杂的分子分析比单一生物标志物分析需要更多的时间，这可能会延迟患者的治疗决策。要应用于常规护理，新型生物标志物必须在临床效用、成本效益和可扩展性/可及性之间取得良好的平衡。在达到这种平衡之前，癌症治疗的关键决策者(例如，付款人、监管机构和临床医生)可能会担心“购买”一种新的生物标志物范式。

即将发生的是什么?

尽管将更复杂的生物标记物引入临床存在挑战，但创新仍在前进，新的工具和技术使分子分析越来越全面。免疫肿瘤学生物标志物研究的三个重点领域是空间组学、单细胞组学和多组学生物标志物分析。在这里，我们提供了这些创新的每个例子，并探索如何改变既定的范式可以改善生物标志物空间。

让我们从空间组学。肿瘤-免疫相互作用发生在三维空间，目前的生物标志物范式未能反映这一点。今天，大多数组织学生物标志物被测量为整个组织样本的总表达水平;然而,研究表明,在哪里生物标记物在肿瘤内表达，以及与其他生物标记物的关系，可以是同样重要的是否或有多少生物标志物的表达。空间组学是指将空间或位置背景纳入生物标志物分析。在免疫治疗生物标志物分析的情况下，空间背景可以为免疫细胞如何与肿瘤相互作用提供更深入的见解，这可以告知免疫治疗是否有效。令人兴奋的是，分子分析方面的最新进展使蛋白质、DNA和RNA(单独或组合)能够在高度分辨率的空间环境中进行分析，从而提供了前所未有的能力来理解生物多样性肿瘤微环境，这可能转化为新的临床生物标志物。

另一个相关的例子是单细胞分析。通常，对于基因组生物标记物分析，核酸物质从组织样本中大量提取，而不考虑核酸标记物来自哪个细胞。癌症在本质上是克隆性和异质性的，因此，每个细胞都有不同的行为，并以独特的方式促成肿瘤的病理。忽视个体细胞间生物标志物表达的差异可能会对肿瘤产生误导。今天，有许多技术可以分析来自单细胞的各种各样的生物标记(例如，蛋白质，DNA, RNA，表观遗传标记等)，在某些情况下，也有空间背景。单细胞空间组学可能是当今从癌症样本中获得的分子数据最丰富的来源。这些单细胞数据可以用来表征肿瘤微环境更加全面，使得更准确的患者分层成为可能。

最后,multiomics在美国，整合多种不同类型分析物(如DNA、蛋白质、RNA、表观遗传标记物等)分析的概念正在展示出产生改进生物标记物的潜力。在癌症中，有许多相互作用的分子和细胞途径在起作用，发病机制的驱动因素可以贯穿生物学的中心教条(例如，在DNA、RNA或蛋白质水平)。因此，分析多种标记和多种类型的标记可以更深入地了解癌症涉及的无数分子途径。各种研究正在评估“复合”生物标志物特征(即将两个独立的生物标志物组合成一个特征)和初步的数据表明复合生物标志物(在本例中为TMB +一种基因表达标记)在患者分层方面优于单独的任何一种标记。在免疫疗法之外，多组疗法也显示出希望早期癌症检测以及治疗选择其他癌症治疗方式。

一个标志，但不是结束

癌症诊断总是毁灭性的，但可操作的生物标记物可能是一些患者的一线希望，确保他们接受最佳的治疗方案。在精准医疗领域，提高识别哪些患者对治疗有反应的能力与开发新疗法同样重要。随着我们拥有越来越强大的工具，以及包括患者、临床医生、付款人、监管机构和研究人员在内的肿瘤学界继续创新的决心和决心，我们比以往任何时候都更有能力与癌症作斗争。

作者简介:

安德鲁·爱建他是DeciBio咨询公司的合伙人。Andrew专注于整个精准医疗领域的研究工具、诊断和数字技术的开发、商业化和利用，从早期发现到患者的旅程。Andrew致力于减少精准医疗利益相关者之间的创新障碍。

科林Enderlein她是DeciBio咨询公司的高级项目负责人。Colin一直活跃在公共和私营部门研发价值链的多个阶段，致力于精准医疗创新和CDx商业化。他专注于肿瘤治疗及其相关生物标志物的研究，横跨制药和基因组工具市场。