癌症的记忆:细胞外基质可以告诉我们关于癌症以及如何对抗它

即使在成功治疗某些癌症很长时间后，我们的身体仍会继续受到这种疾病的影响。事实上，据观察，癌细胞会留下一种“生物记忆”，这可能会使癌症在未来更容易复发。研究人员通过研究慢性炎症在癌症发展和癌症相关疾病状态中的作用来研究这一现象。虽然炎症是免疫系统保护身体免受伤害和入侵者(如病毒和外来细菌)的正常反应，但它有时会失控。长期以来，这种“慢性”炎症一直与癌症有关，尤其是那些最致命、最无法治愈的癌症。但直到现在，这种神秘关系的细节也一直没有得到科学的解释。

慢性炎症如何导致癌症?

一个由来自加拿大、以色列、英国和美国四个国家的60多名科学家组成的团队正在解开这个古老的谜团。研究项目， 风暴癌症 ，代表基质重编程癌症，由英国癌症研究中心(CRUK)资助大的挑战 ．该研究小组由李博士领导。 西娅Tlsty 加州大学旧金山分校(UCSF)的研究人员正在开拓一种激进的新方法，使用最先进的技术来了解“最令人讨厌的”癌症，其中许多技术正在开发中!

慢性炎症与癌症相关约占全球癌症相关死亡人数的25%，即每年超过170万人死亡．据观察，一些组织似乎有一个共同的致癌途径，从某种损伤开始。这种损伤会导致慢性炎症和随后的组织保护性变化，这一过程被称为化生。虽然在大多数人身上，这些变化能很好地保护组织免受进一步的攻击，但在一小部分人身上，这种状态会变成中间的癌前状态，可能会发展成全面的癌症。

为了了解慢性炎症是如何导致癌症的，研究小组正在研究组织的组成部分，特别是两个细胞区室，以及周围的蛋白质物质，以及它们相互作用的方式。上皮细胞可以转化为恶性癌细胞，它们位于基质细胞层上。它们利用细胞外基质(ECM)中的生化信使进行交流，ECM是细胞悬浮在其中的脚手架。几十年来，实验已经表明上皮细胞和成纤维细胞之间的细胞对话，以及最近与其他基质细胞类型之间的对话。内皮细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和许多免疫细胞类型(B细胞、T细胞、树突状细胞))-可以确定上皮细胞是转化为侵袭性肿瘤细胞，还是肿瘤细胞像正常细胞一样运作。

如果你把一个正常的上皮细胞(来自健康组织)放在肿瘤周围的基质细胞旁边，上皮细胞会表现得像肿瘤细胞一样。此外，如果你把肿瘤细胞放在健康组织的基质细胞旁边，肿瘤细胞会像正常的健康细胞一样，尽管它们的基因型保持了改变。这表明基质既是显性的又是动态的。通过对基质细胞如何控制上皮细胞的研究，发现基质细胞外基质同样具有支配性和动态性。因此，一个健康的基质环境将是成功治疗癌症的关键。

癌症风暴:重新编程基质细胞来预防或逆转癌症

为了阐明基质细胞和ECM的改变如何使上皮细胞变成癌症，或者反过来，健康的基质细胞和ECM如何使癌症重新变成健康细胞，风暴癌症研究小组正在研究身体的四个部位的癌症，这些部位的疾病过程通常始于慢性炎症引起的疾病。在食道，慢性胃酸反流的损害可导致巴雷特食管的发展。在肺部，由吸烟引起的支气管内壁炎症可能导致慢性支气管炎。在胃里，胃粘膜的慢性炎症，往往是由细菌等引起的幽门螺杆菌，会导致胃炎。在结肠中，慢性炎症会导致结肠炎和其他炎症性肠道疾病，如克罗恩病或溃疡性结肠炎。

这四种癌症是慢性炎症相关癌症的典型例子。这种癌症往往是恶性的、转移性的、耐药的和致命的。健康组织和癌症之间有四个阶段:正常、化生、发育不良和肿瘤。为了绘制疾病的自然史，并了解其中的细胞进化和微环境生态学，该团队正在检查患者和医院生物库捐赠的所有四个阶段的组织样本。一旦获得，这些样本中的细胞将通过单细胞RNA测序和3D多重成像进行分析。同时，使用UCSF优化的方案制备来自同一患者的样本，从新鲜组织样本或福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)标本中提取和纯化ECM。这些ECM样本随后被送往巴克老化研究所(Novato, CA)进行质谱(MS)蛋白质组学分析。后一种类型的分析是项目的核心(参见图1)。


图1:蛋白质组学如何与风暴癌症项目中的其他多学科团队配合。资料来源:卡梅隆·韦弗里茨，巴克衰老研究所(诺瓦托，加利福尼亚州)。

蛋白质重塑细胞外基质:既是原因又是治疗?

领导蛋白质组学分析小组的是Dr。 Birgit先令 在Buck老化研究所，在新型MS扫描类型和低流量方法的实施方面的长期合作伙伴。在那里，ECM样本在先进的四极飞行时间(QTOF)质谱仪器上进行处理和分析，使用深度扫描和一种称为SWATH采集的专门的无目标、数据独立的方法(DIA)。这种方法全面检测和量化ECM样品中的每一个可检测的肽，这些肽被映射回样品中存在的综合蛋白质谱。每次分析都需要两到三个小时，结果是多维度的读数非常彻底，它基本上创建了一个样本的数字存档，这样即使没有额外的患者样本，也可以重新查询(获取后)以获得新的信息。因此，随着项目的进展，新的候选蛋白质被确定为重编程癌前细胞或肿瘤细胞的有趣标记，研究小组可以回顾获得的数据，以检查这些蛋白质是否被检测到，如果是，它们的丰度在样品之间是否存在差异。SWATH的另一个好处是消除了需要同时获取所有样品以进行可比性的等压标记。相反，SWATH采集是无标签的，稳健的，足够精确，每个样品都可以在到达实验室时进行单独分析，同时仍然能够在样品之间进行准确的相对比较和量化。

事实上，蛋白质组学特征是如此强烈，以至于迄今为止已经在样本之间建立了这种相关性(个人交流)。ECM的戏剧性重塑已经被揭示，特别是在正常和化生阶段之间，大约80%的ECM蛋白质组已经被改变。其中一些变化在不典型增生和癌症中持续存在，而其他变化则更加动态，在化生和不典型增生阶段短暂增加，随后在肿瘤阶段急剧减少。此外，这些变化在不同类型的癌症之间都存在，这表明确实存在一个共同的疾病过程。再加上通过单细胞测序和多重成像数据的验证，这表明在慢性炎症反应中观察到的ECM的广泛重塑是导致某些癌症的疾病过程中的关键步骤。现在的关键是找出是什么将发展为发育不良和癌症的个体与那些(绝大多数)没有发展为发育不良和癌症的个体区分开来。是什么引发了病情恶化以及如何预防或逆转。

最后一个难题在于从2D细胞培养和3D微流体技术中生成疾病模型 organs-on-chips ，到老鼠模型。这些模型允许研究人员测试候选蛋白质生物标志物是否确实可以构成诊断、风险分层和治疗的靶点。其中一些模型，如芯片上的器官，可以使用来自个体患者的细胞来创建，因此也可以为个性化医疗提供一种途径。

在积极参与的患者倡导者的指导下，该项目还有四年的时间，他们确保对患者最重要的问题得到解答。鉴于迄今为止所取得的显著进展，这种专注于细胞和细胞外基质的新方法周围肿瘤，而不仅仅是在肿瘤细胞上，似乎很有希望，很可能会引起癌症生物学研究的真正巨大飞跃。了解癌症的生物记忆效应确实可以转化为新的治疗方案，重新编程生物矩阵，从而一劳永逸地预防或逆转癌症。

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