亚硝胺杂质——理解风险,克服挑战

亚硝胺杂质成为话题的焦点在卫生监管机构召回缬沙坦,一种抗高血压药物,但由于存在N-nitrosodimethylamine (NDMA),一个可能的致癌剂和亚硝胺类的重要成员。

自从“sartan传奇”,几个批次的药品含有亚硝胺是已知的。亚硝胺的比例在这些药物并不构成重大风险;事实上,少量的亚硝胺在食物和水,和大多数人暴露他们每天在微量。然而,常用药物的回忆在全球范围内对病人造成中断。

本文涵盖了亚硝胺的基本知识,相关的健康问题和关键卫生当局采取了措施以防止在未来这样的产品召回。

亚硝胺是什么?

亚硝胺是一种诱变杂质 生产 反应的二级或三级胺nitrosating代理。亚硝胺杂质如NDMA和N-nitrosodiethylamine (NDEA)关注的是由于他们可能导致癌症。

国际癌症研究机构指定NDMA和NDEA可能致癌(组2)。这 类别 当使用有限的人类致癌性的证据和足够的实验动物致癌性的证据。这意味着缺乏直接证据,这些化合物导致人类癌症,然而,他们的存在在药物被认为是不可接受的。

亚硝胺是如何形成的呢?

亚硝胺的形成涉及到一个复杂的 亚硝化反应 需要一个胺源和nitrosating代理。亚硝化过程的介绍没有组织成一个有机分子。

亚硝胺可由亚硝化初级,二级或三级胺。然而,二级胺是最可能形成亚硝胺。叔胺与nitrosating代理不能直接反应——他们第一次裂变为二级胺,然后形成亚硝胺。

一氧化氮、亚硝酸钠、四氧化二氮和亚硝酸 经常 使用nitrosating代理。但是,亚硝化作用可能发生,即使没有这些代理的存在。例如,一些化合物如硝酸钠在特定条件下可以作为间接nitrosating代理。暴露在减少代理或也能导致亚硝化氧化条件。

通常是亚硝化作用所需的酸性环境。然而,亚硝化作用可以发生在基本和中性环境下醛等催化剂的存在。

nitrosating代理可以在药品生产过程的任何阶段引入。确定污染源因此挑战,可能需要分析整个供应链。以下是一些 可能的 场景,可能导致亚硝胺杂质的引入:

• 一边从药物合成反应
• 不稳定的药物化合物的分解
• 从回收溶剂用于制造污染
• 清洁不当反应堆可能离开nitrosating代理的痕迹
• 药品包装。低水平的NDMA已发现在泡罩包装在一定条件下。

绝大可能来源规定制造实现鲁棒策略评估和减轻潜在的风险。

如何检测亚硝胺杂质?

亚硝胺杂质发生在微克水平。因此,敏感的和具体的分析 技术 需要检测。杂质在药物发现产品的数量取决于谁执行测试可以有很大的差异,药物制造商和特定的批量测试。

气相色谱法(GC)加上热能分析或质谱(MS)可以使用 检测 热敏性亚硝胺杂质。据报道,GC加上女士有很高的选择性和灵敏度。

另一种选择是使用液相色谱(LC)加上热能分析,女士或紫外线(UV)。信用证可以用于挥发性和非易失性亚硝胺。 高效液相色谱法 (高效液相色谱)和紫外线可以帮助分析低剂量的药物。

医药产品与亚硝胺杂质检测到

Sartans头等舱的亚硝胺杂质被发现的药物。在合成过程中修改的活性药物成分(API)被确认为这污染的根本原因。后不久 缬沙坦召回,irbesartan和洛沙坦 被发现含有NDMA和NDEA。

亚硝胺杂质在常用药物的发现促使监管当局实现快速反应。美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品局(EMA)出版 临时限制 一些亚硝胺杂质,包括NDMA、NDEA N-methyl-4-aminobutyric酸(NMBA) sartan产品。

自从建立了临时限制,亚硝胺杂质被发现在药物产品sartans外。杂质被发现在几批 吡格列酮 ,批准用于治疗糖尿病的药物, 雷尼替丁 ,一个受欢迎的抗酸剂。 Nizatidine 是另一个抗酸剂召回由于亚硝胺的存在。

还发现了亚硝胺在二甲双胍,一种广泛使用的糖尿病药物。截至2021年1月, 250种产品 含有二甲双胍在美国被召回。

分析基因毒性亚硝胺在洛沙坦

美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品局(EMA)继续密切关注医药产品亚硝胺含量N-nitrosodimethylamine首次发现以来,2018年在缬沙坦(NDMA)促使召回药品。这些召回事件突出敏感的持续需求,选择性的方法分析多个亚硝胺在医药产品容易被这些潜在的致癌物质污染。下载这个程序注意发现系统,展示了良好的亚硝胺化合物的色谱分离,增强敏感性。

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卫生当局采取了措施以预测和防止未来的产品召回

在广泛的发现亚硝胺处方药提出了几个问题,病人的安全是至关重要的。这些问题迫使卫生当局采取措施预测和防止这种不可预见的未来产品召回。

监管机构已经发布了指导方针指导所有药物的药品生产企业进行风险评估和评价的制造过程,以发现任何风险创造 N 亚硝胺杂质。

乔凡娜Rizzetto 高级经理在欧洲制药工业协会联合会( EFPIA ),解释说, “关键是应用现有的规定 我M7 (诱变杂质的控制) 我问 (质量风险管理)和良好生产规范(GMP)。这提供了一个框架来识别、评估和开发应该用于亚硝胺的控制。这个框架需要由专家科学原理在化学中的应用和生产和制造业务的监督监管机构通过检查。”

药物生产负责彻底了解他们的生产流程,包括步骤检测和防止杂质的存在不可接受的水平。

“科学了解亚硝胺的形成和清洗是一个新兴领域,所以重要的是,制造商的专家最好的理解应用于风险评估和地址。在实践中,这意味着审查如何化学合成药物和检查材料用于生产活性药物物质和制定药物产品,以及确保控制开发的风险降到最低亚硝胺在适当的点。教育津贴等监管机构定期公布和更新指导的潜在根源亚硝胺的形成,和有很多重要的出版物在同行评议的化学药品制造商,拥有先进的科学期刊,“ 说 Rizzetto。

药品生产企业可以采取什么基本步骤防止水平较高或消除亚硝胺吗?

亚硝胺杂质的检测可以为药品生产企业是一个挑战。医药供应链是复杂的api,辅料和原料可以来自世界各地不同的地方。另一个挑战是制造过程的复杂性。然而,制造商可以采取措施来控制风险。 “所有产品和制造过程是不同的,所以制造商需要使用科学评估审查,亚硝胺可能形成在生产期间,如果需要采取适当措施调查和引入控制。这意味着检查化学步骤用于生产一种药物,这种药物产品配方和使用的材料,“Rizzetto说。

一旦制造商知道亚硝胺形成杂质,他们可以开发控制或更改过程防止形成,或者,把措施确保他们删除。

Rizzetto继续说道,“ 有时,nitrosamine-forming化学物质用于生产,但即使这样,风险可以控制是否理解,并可以采取措施控制通过改变合成亚硝胺。从缬沙坦的情况就是一个很好的例子,它表明nitrosamine-forming化学是一个更重要的风险,在使用药物的制造过程(例如,在过去的一系列化学反应),形成亚硝胺在前面的步骤中可以被净化。”

维护公共卫生总是优先

药品召回引起显著 关注 在病人社区,也治疗依从性的影响。然而,卫生当局敦促病人不要停止他们的治疗方案没有咨询治疗医生,作为停药可能对他们的健康造成更大的伤害比暴露在不可接受的水平的亚硝胺杂质。

Rizzetto 说 ,“病人应该确保制造商采取了重大步骤完全理解和调查亚硝胺在药品和风险监管框架(关注患者安全)正在努力确保尽可能高质量的药品。也就是说,亚硝胺是低风险,如果他们是在足够低的水平,实际上是存在于许多食品。因此,重要的是,病人要理解水平的相关性和风险放在上下文”。

经验教训

召回至关重要的处方药提出了几个关键问题,关键的维护安全的药物供应保障病人的健康。

在2021年, Ilijana Sedlo , 的 大学里耶卡和他的同事发表了一份 回顾论文 亚硝胺杂质在医药产品。 本文概述了亚硝胺的原因和来源杂质在医药产品,监管反应和药物的影响在克罗地亚回忆说。

“sartans N-nitrosamine检测后,最活跃的物质制造商发现N-nitrosamine污染物活性物质能够进行更好的调查的原因,“Seldo解释道。这些产品召回事件凸显了需要提高制造过程的质量和药物为子孙后代的安全。

“药品生产和监控不断被提高到一个更高的水平,没有犯错的余地——至少不从长远来看,“Sedlo总结道。