风险评估和专家审查N-Nitrosamine污染物
现有的风险评估流程1和专家审查正在对正常诱变杂质。2因此,识别N-nitrosamine杂质在缬沙坦药物物质和产品在2018年代中期,是一大冲击行业和监管者。2当sartan类的其他成员也被牵连;与吡格列酮,雷尼替丁,二甲双胍很明显,这是一个重要的全球危机。3
公认的智慧4,5这些杂质的形成是过量的亚硝酸盐在酸性条件下可以形成亚硝酸。这是自由与仲胺反应,例如,二甲胺、二乙胺,通常存在杂质在溶剂和试剂,6然后相应的N-nitrosamine形式,即。,N-nitrosodimethylamine(NDMA) or N-nitrosodiethylamine (NDEA), respectively.
众所周知,风险评估也可以由已知的风险有偏见,例如,叠氮酸形成的缬沙坦合成路线,屏蔽N-nitrosamine形成的潜在风险。3美国食品和药物管理局(FDA)强调了在2019年初,,尽管他们最近发布了一份指导诱变杂质风险评估在2018年3月,“监管机构和行业完全理解NDMA和NDEA如何形式在这个特定的生产过程”。7
持续的贫穷GMP合规性在印度和中国的部分原因是不安与纯粹的基于风险的方法。2,3N-nitrosamine污染也被认定为不满意的结果清洗实践和合成交叉污染在印度大型多功能设施。FDA最近写给Maylan发出了警告,印度“未能充分清洁设备和用具”,与valsartan-contamination问题。8最近来自FDA的指导,4欧洲药品局(EMA)9和其他人,表明如果风险评估并识别潜在的风险,那么该产品需要测试和控制策略实现的。然而,即使在这种情况下,那里是一个全面的风险评估支持广泛的分析数据可以有在监管机构不愿接受没有问题。坎地沙坦,介绍了四唑环合成,提供充足的机会加化学去除这些有毒杂质的各种净化过程。10然而,仍然有一个期望,制造商证明缺乏N-nitrosamine污染在所有坎地沙坦药用产品。3
最初的监管回应“缬沙坦”污染问题是测量和适当的,即可接受的输入(AI)的限制。然而,这种反应迅速升级为避免,基于风险评估/测试和控制策略在非常低的水平,即。,<人工智能。在美国有20/30磅的限制4在提出了欧盟10%的人工智能,即。,< NDEA十亿分之8.3。9然而,随着AIs几乎被视为安全的剂量(VSD)似乎没有价值从安全的角度在要求较低的限制。3这些是十亿分之方法足够健壮吗?至少有两个报道实例的方法并不适用。应用gc - ms法测定雷尼替丁的NDMA导致重大NDMA的高估。11其次,二甲双胍的NDMA水平高估了——由于矩阵的干扰活性药物成分的残留溶剂。此外,可能没有足够的这些复杂的全球能力,非常敏感的方法,即。GC /质/ MS(问3)。12
亚硝胺无处不在;在环境、食物、水和有一个重要的内生形成。我M7 (R1)1表明,“更高的可接受的摄入量可能是合理的,当人体接触不洁会更多的从其他来源,如食物,或内源性代谢如甲醛。“教育津贴,和其他机构,从临床的角度认为,“理论患癌症的风险很低,本身就是基于一个最糟糕的情况”,影响药物的停用比潜在的更大的长期健康风险暴露于亚硝胺。因此,在此背景下,各种监管机构为什么不愿意接受基于ai的限制;随着AIs房间隔缺损吗?因此,当前的管理职位相称和适合的目的?
缩写
| 人工智能 | 可接受的输入 |
| API | 活性药物成分 |
| DMF | 二甲基甲酰胺 |
| 教育津贴 | 欧洲药品局 |
| 食品及药物管理局 | 美国食品和药物管理局 |
| gc - MS / MS | 气体Chromatography-Tandem质谱 |
| GMP | 良好生产规范 |
| 质/女士 | 液体Chromatography-Tandem质谱 |
| NDEA | N-nitrosodiethylamine |
| NDMA | N-nitrosodimethylamine |
| 磅的 | parts-per-billon |
| ppt | 兆分之 |
| 房间隔缺损 | 实际上安全剂量 |
引用
1。我M7 (R1)。我指导M7评估和控制DNA反应(诱变)杂质在药品限制潜在的致癌风险。欧洲药品局。https://www.ema.europa.eu/en/ich-m7-assessment-control-dna-reactive-mutagenic-impurities-pharmaceuticals-limit-potential。当前步骤4版本日期为2017年3月31日。2021年5月20日通过。
2。也写DJ, DP。短评论NDMA (N-nitrosodimethylamine)缬沙坦产品的污染。Regul Toxicol杂志。2019;103:325 - 329。doi:10.1016 / j.yrtph.2019.01.007
3所示。老人DP,约翰逊通用电气,也写DJ。耐受性的风险:一个评论亚硝胺污染问题。JPharmSci。2021,110 (6):2311 - 2328。doi:10.1016 / j.xphs.2021.02.028
4所示。亚硝胺杂质控制在人类药物−指导行业R1。美国食品和药物管理局。https://www.fda.gov/media/141720/download。2021年2月24日更新。2021年5月20日通过。
5。教训N-nitrosamine sartan药物中的杂质的存在。欧洲药品局。https://www.ema.europa.eu/en/documents/report/lessons-learnt-presence-n-nitrosamine-impurities-sartan-medicines_en.pdf
。6月23日,2020年出版。2021年5月20日通过。
6。T•阿尔蒙丁格尔讲道,Bixel D,克拉克,Di Geronimo l .延续杂质:胃长宁的详细例证(NVA237)。Org。研究开发过程。2012;16 (11):1754 - 1769。doi:10.1021 / op3001788
7所示。戈特利布。,Woodcock J. FDA statement on the FDA’s ongoing investigation into valsartan and ARB class impurities and the agency’s steps to address the root causes of the safety issues. U.S. Food and Drug Administration.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-statement-fdas-ongoing-investigation-valsartan-andarb-class-impurities-and-agencys-steps。1月25日,2019年出版。2021年6月12日通过。
8。更新−FDA警告Mylan cGMP侵犯。美国食品和药物管理局。https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-updates-and-pressannouncements-angiotensin-ii-receptor-blocker-arb-recalls-valsartan-losartan # 5 f16904a2cdfe。2019年11月13日发表。2021年6月12日通过。
9。欧洲药品监管网络的实现方法CHMP意见按照第五条(3)的规定(EC) 726/2004号亚硝胺在人类药物杂质。欧洲药品局。https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/european-medicines-regulatory-network-approach-implementation-chmp-opinion-pursuant-article-53/2004-nitrosamine-impurities-human-medicines_en.pdf
。6月12日,2021年出版。2021年5月21日通过。
10。伯恩斯MJ,蒂斯代尔,艾略特E,理发师CG。控制一个队列:使用基于奇异君子兰的清洗计算理解nitrosamine-related风险和控制策略的选择。Org Proc Res开发。2020;24 (8):1531 - 1535。doi:10.1021 / acs.oprd.0c00264
11。雷尼替丁Valisure公民请愿书。Valisure。https://www.valisure.com/wp-content/uploads/Valisure-Ranitidine-FDA-Citizen-Petition-v4.12.pdf。9月9日,2019年出版。2021年6月12日通过。
12。杨J, Marzan助教,W, Sommers CD, et al .警示:定量LCHRMS分析方法分析N-nitrosodimethylamine二甲双胍。aap J。2020;22 (89):1 - 8。doi:10.1208 / s12248 - 020 - 00473 - w
关于作者
老人在纽卡斯尔学习化学博士(BSc, MSc),之前去爱丁堡学习晶体学博士学位。他是一个客座教授(伦敦国王学院)。老博士已经44年的经验在各种不同的制药公司(英镑、这家公司和葛兰素史克)。他目前是CMC顾问。
老博士是英国Pharmacapoeia(专家咨询小组PCY:药店),一位英国皇家化学学会(RSC),英国和直接过去联合药物分析小组的主席,英国。
他经常在药物开发和药物输送。他有超过160的出版物和178外部演示科学座谈会。他有了两本书:分析描述和寡核苷酸及其杂质的分离和我质量方针:一个Implementational指南
