揭示癌症驱动蛋白之间的关键相互作用

进行的研究部分癌细胞地图计划(CCMI)揭示了癌症驱动蛋白之间的相互作用，这是迄今为止未知的。研究结果发表在三篇独立的论文中科学．

CCMI旨在通过揭示癌症背后的分子网络，改变癌症药物研发领域。希望来自该计划的见解将通过开发计算癌细胞模型来推进基础研究和临床决策。CCMI包括来自加州大学圣地亚哥分校和加州大学旧金山分校(UCSF)的研究人员，他们在各个领域都有专业知识．

该团队能够整合从每项研究中产生的数据，使他们能够创建一个潜在的癌症病理生理学蛋白质通路的单一地图。将这些信息整合到一个单一的资源中，可以更清楚地了解这些途径是如何相互影响的，帮助研究人员识别驱动癌症生长和转移的相互作用，并揭示有可能被治疗调节的元素。

“当来自不同学科的科学家一起工作时，科学发展得更快。这一点在这些论文中很明显，在大流行期间也很明显。为了在整个科学领域更有效地实现这一目标，奖励系统需要改变，团队和合作比个人获得更多奖励。这些系统需要更有效地奖励年轻科学家，特别是以鼓励他们合作的方式。Nevan J. Krogan教授加州大学旧金山分校细胞和分子药理学系的教授，该研究的通讯作者科学论文。

更好地解释基因组

在2003年,人类基因组计划被宣布完成。这一国际科学努力标志着基因组学领域的革命性转折点。从那时起，DNA测序技术的进一步进步使研究人员能够更好地检查基因组，因此，有可能识别出破坏细胞正常功能的特定基因改变，其中一些会导致癌症。

虽然了解引发和推动肿瘤进展的潜在基因突变很重要，但从细胞核以外的角度看问题也同样有价值。特别是当大多数抗癌药物作用于蛋白质目标。

“我们通常认为基因组是生物蓝图。但是汽车的蓝图本身并不能告诉你汽车在碰撞测试中的表现如何。基因组与它们所描述的细胞或生物体的关系甚至更不直接，”他说 马库斯·r·凯利 他是加州大学圣地亚哥分校的博士后，也是该研究的联合第一作者 郑/凯利 研究。

凯利解释说 Paper将突变组织成具有共同细胞功能的蛋白质系统，但他补充说，同一系统中的突变甚至可能不在同一染色体上。

确定可药物靶点

近年来，人们一直担心许多抗癌药物被指向错误的分子靶点，这可能是肿瘤学临床成功率低的原因。2019年，Wong等人。报道这一癌症药物开发的失败率接近97%．如果没有对癌症中涉及的蛋白质-蛋白质相互作用的全面了解，就有可能错误地识别治疗靶点，而原始靶点可能对癌细胞的存活不是必需的。

凯利说:“当我们寻找药物靶点时，我们主要是试图找到特定的分子，这些分子控制着癌细胞比健康细胞更依赖的功能。”为了理解这些独特的功能，需要各种各样的实验技术。

Kelly解释说:“例如，亲和纯化结合质谱(AP-MS)可以告诉我们哪些蛋白质彼此结合，这是它们在细胞中执行相关功能的有力证据。”他补充说:“这就是为什么AP-MS实验是Swaney和Kim论文的重点，也是为什么它们对Zheng/Kelly论文的贡献如此重大。这些其他实验帮助我们更清楚地解释基因组，而不是‘超越’基因组。”

Krogan解释说:“郑/凯利的研究使用了专注于乳腺癌和头颈部癌症的高质量蛋白质-蛋白质相互作用数据以及其他数据集来推导癌细胞的分级模型。”

Zheng等人从Swaney等人和Kim等人的论文中获取数据，并将其与现有的蛋白质-蛋白质相互作用的公开数据结合起来，生成了一幅蛋白质通路图，他们用它来揭示难以检测的可能在转移中发挥作用的突变。这些研究提供了一种资源，将有助于解释癌症基因组数据。

Kim et al.和Swaney et al.论文的主要发现在下面有更详细的描述。

头颈部癌症的蛋白质网络图

丹尼尔Swaney 他和同事们研究了头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中常见突变基因的蛋白质-蛋白质相互作用。他们的目标是确定它们对细胞内的分子机制以及它们发挥作用的各种信号通路有什么影响。的 蛋白质编码基因 PIK3CA-鼻咽癌中最常见的突变致癌基因( ~ 20% ) -提供了制作磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的α催化亚基的说明。Swaney解释说，他们观察到人类表皮生长因子受体3 (HER3)和PIK3CA之间富含突变的相互作用。这很重要，因为它们相互作用方式的改变可能会影响对her3靶向治疗的反应。

“我们发现这种相互作用[具体地]取决于哪种突变PIK3CA有。一种突变可能导致低结合HER3，另一种突变可能导致高结合。这很重要，因为HER3是一个药物靶点。我们发现当肿瘤有PIK3CA如果与HER3高度结合相关的突变，你可以使用HER3抑制剂来阻止肿瘤生长。”斯瓦尼说。这一知识可以帮助确定的敏感性PIK3CAHER3抑制剂突变肿瘤。

探索乳腺癌中的蛋白质相互作用

Kim等人旨在评估乳腺癌中发生的特定分子变化，而不是通常与该疾病相关的分子变化，目标是通过靶向治疗提高治疗疗效和安全性。研究人员发现了两种蛋白质(UBE2N和嗜spinophilin)与肿瘤抑制基因相互作用乳腺癌易感基因1，以及两种调节PIK3CA的蛋白质。

根据该研究的第一作者 Min Kyu Kim UCSF细胞分子药理学助理教授，虽然已知UBE2N通过同源重组参与DNA双链断裂修复，但其作为对PARP抑制剂(如卡铂)和其他DNA损伤药物反应的预测生物标志物的相关性此前尚未被探索。他详细阐述了他们的发现:“我们发现，对PARPi/卡铂治疗有病理完全缓解(基本上肿瘤被根除)的患者，其肿瘤中UBE2N的mRNA表达水平往往较低。因此，这一结果提示肿瘤中UBE2N低表达(但其他DNA修复蛋白如BRCA1水平正常)的癌症患者可以考虑使用PARPi/卡铂治疗BRCA1/2-突变的癌症患者。”

该团队还能够证明，嗜spinophilin可以通过去除磷酸化标记(去磷酸化)来调节许多DNA修复蛋白(包括BRCA1)的磷酸化状态。“这种去磷酸化是开启和关闭细胞对DNA损伤反应的重要步骤。亲旋蛋白在乳腺癌患者中经常被发现扩增(TCGA研究中为8%)，因此我们的研究也阐明了嗜旋蛋白改变的癌症患者的致病机制，”Kim说。

谈到新型的pik3ca相互作用蛋白(BPIFA1和SCGB2A1)， Kim说:“细胞中这些蛋白的抑制导致PIK3CA-AKT信号的上调，这与肿瘤发生和癌细胞增殖密切相关。此外，在在体外结果显示，这些蛋白优先抑制野生型PIK3CA激酶活性。”基于此，Kim说，研究小组认为BPIFA1和SCGB2A1是PIK3CA-AKT通路的负调控因子。

他补充说:“鉴于它们对野生型PIK3CA的特异性，它们可能对PIK3CA扩增的肿瘤有治疗潜力。”

Krogen强调了Swaney和Kim论文中确定的蛋白质-蛋白质相互作用的重要性，“[它们]是识别蛋白质系统的唯一最有信息的数据类型，如果没有这些数据，许多蛋白质系统根本无法被识别。”

他指出，虽然Swaney和Kim的论文主要集中在识别头颈癌和乳腺癌中的突变系统，但它们也有助于识别其他癌症中的突变系统。

超越癌症

郑教授的研究指出，蛋白质组装策略的多尺度图可以推广到其他受罕见基因改变影响的疾病。Kelly解释道:“CCMI有两个姐妹项目，即精神病学细胞图谱计划，以及宿主-病原体图谱计划．神经退行性疾病和对特定病原体的易感性都有遗传成分，但在这两种情况下，很少有真正决定性的基因。似乎像癌症一样，这些疾病最好从蛋白质系统失调的角度来理解。”

他总结道:“将许多罕见的突变组织成一张地图将有助于我们理解患者反应的基本原则。”

参考文献

李志强，李志强，李志强，等。乳腺癌的蛋白质相互作用图景。科学2021; 374: eabf3066。doi:10.1126 / science.abf3066

斯瓦尼·戴利，拉姆斯·DJ，王泽，等。头颈部癌症的蛋白质网络图揭示了PIK3CA突变体的药物敏感性。科学2021; 374: eabf2911。doi:10.1126 / science.abf2911

郑峰，MR Kelly, DJ Ramms，等。利用蛋白质系统的多尺度图解释癌症突变。科学2021; 374: eabf3067。doi:10.1126 / science.abf3067

Marcus R. Kelly, Min Kyu Kim, Nevan Krogan和Danielle Swaney接受了技术网络执行编辑Laura Elizabeth Lansdowne的采访。188金宝搏备用