解开与年龄相关的记忆丧失背后的分子机制

健忘和记忆丧失可能是衰老的正常组成部分，但也可能意味着衰老痴呆症的发病这是导致老年人残疾和依赖他人的主要原因之一。

随着全球人口迅速老龄化14亿人预计到2030年，老年人将超过60岁，了解与年龄有关的记忆衰退是至关重要的。通过解开我们衰老背后的分子机制，希望能够预防与年龄相关的记忆丧失，并提高我们晚年的生活质量。

一个最近的研究由安·马西教授和她来自布鲁塞尔自由大学的团队，发表在《分子精神病学》，可能会为预防年龄相关性记忆丧失提供线索。马西和她的团队发现，令人惊讶的是，一种膜转运蛋白——反转运系统xc——的缺失可以防止小鼠衰老过程中的记忆丧失。

在一次采访中188金宝搏备用技术网络,马西向我们讲述了她的研究，并解释了为什么这一发现出乎意料。

凯蒂·布莱顿(KB):你能强调一下研究生理衰老过程的重要性吗?

安·马西(AM):我们的预期寿命正在急剧上升;我们无法避免变老，但我们可以尽量避免在健康不佳的情况下度过余下的岁月。理解生理性衰老过程将为我们理解病理性衰老过程提供线索。

KB:你能解释一下xc -系统的功能吗?到目前为止，我们对这个系统有什么了解?

问:系统xc -，以xCT为特定亚基，是一个输出胱氨酸以交换谷氨酸的反转运体。进口的胱氨酸将被还原为半胱氨酸，可以用作合成谷胱甘肽(一种重要的抗氧化剂)的基石。

在大脑中，输出的谷氨酸可以调节谷氨酸神经传递，或者，当过量时，诱发毒性。因此，增强xc -系统可能具有双重效果:增强其活性可能导致更好的防御氧化应激系统，但也可能导致大脑中谷氨酸过量引起的毒性。我们和其他人一直无法在反转运蛋白基因缺失的小鼠大脑中检测到氧化应激增加的迹象。然而，我们之前确实发现这种反转运蛋白是大脑几个区域细胞外谷氨酸的重要来源。^1，2一些证据也强调了xc -系统在驱动神经炎症方面的功能。^3.，4，5最后，我们之前报道了xc -系统的遗传缺失导致小鼠癫痫发作模型、癫痫、帕金森病模型等的保护作用。^{1，6，2，7}

KB:您在这项研究中采用了哪些关键技术和方法，为什么?

问:鉴于这项研究的范围非常广泛，已经使用了大量的技术。为了更好地理解小鼠在存在和不存在系统xc -的情况下如何衰老，我们分析了其寿命并进行了广泛的研究在活的有机体内对小鼠的分析。这包括握力测量、血液分析、葡萄糖耐量测试、临床虚弱分析，甚至使用一种称为巴恩斯迷宫的特定迷宫进行认知功能测试。通过后者，我们可以观察到，与“正常”小鼠相反，在缺乏xc -系统的情况下衰老的小鼠的认知功能得到了保留。鉴于xc -系统主要在中枢神经系统和免疫系统细胞上表达，我们研究了免疫细胞群的差异流式细胞术并测量了血液和海马体中不同的炎症标志物。我们分别用显微镜和切片电生理学研究了海马体神经元的形态和功能。为了试图理解在xc -系统存在和不存在的情况下，成年小鼠和老年小鼠海马体观察到的差异背后的机制，进行了代谢组学分析，生成了不同组小鼠海马体的详细代谢图谱。

KB:健康大脑和患病大脑的xc -系统功能有何不同?功能会随着年龄的增长而改变吗?

问:尽管没有迹象表明xc -系统的功能、表达或活动会随着年龄的增长而变化，但衰老的身体/大脑的需求确实会发生变化。例如，删除xc -系统可以降低老年人大脑中的细胞外谷氨酸盐水平，这可能是有益的，因为随着年龄的增长，谷氨酸盐的去除可能会变得不那么有效，导致毒性积聚。此外，先天性免疫系统的“启动”减少，以及xCT基因缺失的老年小鼠海马区的代谢变化，可能有助于我们在老年xCT-/-小鼠中观察到的积极影响。

KB:在衰老小鼠中，系统xc的缺失改善了大脑功能和记忆，这一发现被描述为“出乎意料”。为什么会这样呢?

问:它们的寿命延长是最出乎意料的发现，2005年，H. Sato及其同事在缺乏反转运蛋白的成年小鼠中观察到血浆胱氨酸/半胱氨酸比率的氧化转移，这表明这些小鼠的衰老过程可能会加速。⁸这一假设是基于对人类的观察，即随着年龄的增长，也会出现类似的氧化转移。⁹然而，缺乏xc -系统的老年小鼠的记忆保存是最令人兴奋的发现。

KB:你认为xc -系统将来会提供一个可药物化的靶点吗?

问:我们相信xc -系统是一个可用药的靶点。然而，在撰写本文时，还没有可以使用的没有系统xc -脱靶效应的特定抑制剂在活的有机体内．

KB:你下一步是如何推进这项研究的?

问:我们目前正在探索几种受衰老过程损害的途径，这些途径可能受到系统xc缺陷的影响。这将帮助我们理解我们的观察背后的机制，以及随着年龄的增长，哪些分子途径可能对维持我们的认知功能至关重要。

安·马西教授接受了科技网络科技文案凯蒂·布莱顿的采访。188金宝搏备用

引用:

1.德邦德尔D, Schallier A, Loyens E，等。系统xc−的缺失不会引起氧化应激，但会降低海马细胞外谷氨酸，影响空间工作记忆和边缘癫痫易感性。J >．2011; 31(15): 5792 - 5803。doi:10.1523 / jneurosci.5465 - 10.2011

2.Massie A, Schallier A, Kim SW，等。xc系统缺陷小鼠的多巴胺能神经元对6-羟多巴胺诱导的毒性具有高度保护作用。美国实验生物学学会联合会J．2011; 25(4): 1359 - 1369。doi:10.1096 / fj.10 - 177212

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