为什么生物年龄的生物标志物可能会误导

你多大了?真的吗?

生日是一种复杂的感觉。对一些人来说，这是庆祝在这个星球上又过了一年——一个反思成就或回忆的机会。对其他人来说，再老一岁的想法可能会引发恐惧或痛苦;我们在这里的时间很短，另一个生日迫使我们面对这个现实。你属于这两类中的哪一类，可能取决于你对“年龄”含义的看法。

几个世纪以来，人们习惯了实足年龄——从你出生那天起流逝的时间定义一个人的年龄．事实是，我们的细胞，以及发生在其中的复杂分子过程，完全没有察觉到用这种方式测量的时间的流逝。

E在“生物年龄”中，它主要围绕我们的细胞退化的速度以及它们所造成的损害来衡量衰老。虽然每个人的实际年龄增长速度完全相同，但生物衰老速度因人而异，并可能受到健康和生活方式因素的影响。

计算生物年龄依赖于在分子水平上对衰老过程的全面理解，并找到有效的方法来测量它。尽管近几十年来老龄化研究取得了重大进展，但这种全面的理解仍有待实现。然而，在我们的追求中已经达到了一些里程碑，即对表观遗传学如何影响我们的表型，包括我们细胞的健康有了更多的认识。

因此，表观遗传变化是计算生物年龄最常用的生物标志物。2018年，加州大学洛杉矶分校的一位教授，史蒂夫·霍瓦特博士他创造了第一个生物衰老的“时钟”，名为DNAm PhenoAge．在表观遗传学之外最常被引用文献中的生物标志物有端粒长度dna损伤和线粒体功能障碍的数量。

我们对衰老的看法发生了动态转变

原则上，了解生物衰老的分子基础可以帮助我们通过有意识地改变生活方式或通过药理手段来操纵它，延长人类寿命并预防与衰老相关的疾病。这是……的最终目标“长寿研究”。最近，衰老被认为是一种疾病疾病本身，而不是活着的症状，这一范式的转变使这一研究领域变得更加有趣。

“这种范式转变建立在对衰老基本生物学长达25年的基础研究之上，”他说尼古拉斯·斯特劳斯特鲁普博士g他是巴塞罗那基因组调控中心(CRG)的组长。“在80年代末和90年代初，像教授这样的基础科学家辛西娅·凯尼恩和汤姆•约翰逊表明单个基因的突变足以延长实验动物的寿命，这表明针对个体中少量的成分可以产生巨大的长寿益处。”

Stroustrup说，在很长一段时间里，这项工作没有被临床界认真对待:“我认为在某种程度上，这仍然是正确的。最近有几位非常活跃的布道者在发挥作用，但本质上发生的事情是，基础科学的持续努力已经稳步建立了一个越来越难以忽视的证据体系。”

发现和验证衰老的生物标志物

目前缺乏有效和准确的生物年龄测量方法——比如生物标志物。斯特劳斯特鲁普说，这里的核心问题是衰老的“随机性”:“同卵双胞胎的寿命差异几乎和两个完全陌生的人一样大。遗传率很低，所以我们不能简单地给人们的基因组排序，给他们提供有关衰老的有用信息。一个人与年龄相关的结果(疾病、丧失行动能力和死亡)在生命的早期是什么时候决定的，这是一个悬而未决的问题。”

生物标志物的发现和验证需要对人类进行终身研究，这是一个后勤挑战。因此，这一领域的研究在很大程度上依赖于实验室模型，比如线虫秀丽隐杆线虫（秀丽隐杆线虫)，寿命约为两周。

“我们与秀丽隐杆线虫因为它们是由大部分与我们相同的部分组成的——进化保守的基因、细胞类型和组织类型．秀丽隐杆线虫衰老的方式也很相似;它们会变老，起皱纹，并以不美观的方式积累脂质沉积，”Stroustrup说。

线虫是活跃而好奇的生物，从很小的时候就开始探索它们的环境。然而，随着时间的推移，它们会慢下来，最终停止爬行。“它们逐渐失去肌肉张力和功能，这导致它们一生中有很大一部分时间像人类一样无法移动。”在蠕虫中，我们把从年轻时的剧烈运动到老年的过渡称为“剧烈运动停止”，简称VMC。

在实验室研究中，VMC常被用作衰老的生物标志物和衰老的指标秀丽隐杆线虫的健康。Stroustrup解释说:“有些人把出生到VMC之间的时间称为‘健康寿命’，与‘寿命’形成对比。”有趣的是，旨在延长寿命的干预措施对VMC的影响不成比例。斯特劳斯特鲁普说:“如果你改变了一个能延长寿命的基因，它不一定会给你带来相应数量的青春活力。”“这与人类临床工作有关，因为年轻的活力是人们想要交付的‘大产品’。”实际上，在测试人类抗衰老干预措施时，使用VMC作为可测量的结果可能无法产生可转化的有效研究。

秀丽隐杆线虫, 衰老研究中常用的实验室模型。

Stroustrup和他的同事想知道为什么这种情况的发生，以及它对人类衰老过程的意义。他们的最新研究发表在PLoS计算生物学，他们展示了“寿命机器”，这是一种自动化寿命分析的工具，可以跟踪数千种线虫，每小时对它们进行一次成像，以捕捉它们的生死。

秀丽隐杆线虫有两个部分独立的老化过程

Stroustrup解释说:“寿命机器，在其最初的化身中，被设计用来测量衰老的一个结果——死亡的时间。”“它在这方面做得很好，但衰老显然是多方面的。生命除了持续时间长短外，还有其他品质。当我成立自己的小组时，我们意识到可以开发寿命机来测量VMC的时间和每一种线虫的死亡都是精确的，这给了我们两倍的研究结果。”

研究小组质疑这两种结果是否有共同的原因，也就是说，它们是相同的潜在衰老过程的产物吗?他们使用基因工具对线虫的寿命进行微调，从几天到两周来测试这一点。

科学家们发现了两个部分独立的衰老过程秀丽隐杆线虫-一个负责确定VMC，另一个负责确定死亡时间“VMC时间和寿命之间的统计关系与它们由单一过程决定的不一致，所以我们得出结论，必须至少有两个衰老过程，”Stroustrup说。

不管在线虫中插入了什么改变寿命的突变，这种统计相关性保持不变，除了一个例外:饥饿。在饥饿的线虫中，VMC与寿命之间的关系在数量上发生了变化。

“大多数干预措施使相关结构保持完整，即使干预措施使个体平均寿命缩短10倍或延长50%，”Stroustrup说。

控制这种相关性维持的潜在机制是什么?Stroustrup说:“打开一本教科书，你会发现数百种机制，从氧化应激、DNA损伤到蛋白质稳态。”

他自己的假设是，调节分层过程结构的机制是那些已经被发现的机制之一:“我们知道一些分子、细胞和器官随着年龄增长而衰竭的机制原因。我们的工作描述了这种失败后果的有机动力学。我认为现在去尝试将我们描述的动力学映射到可能其他人已经发现的特定机制上将是富有成效的，”他解释说。

这些数据对衰老研究和相关的商业产品意味着什么?

在过去的十年里，衰老和抗衰老研究出现了多产的“繁荣”，从学术研究延伸到生物技术和大型制药公司。一些公司已经在销售“表观遗传健康测试”，这种测试可以计算整个基因组的甲基化水平。作为一个自我放纵的实验，我在几年前进行了这样一个测试;结果是有点令人失望估计我的生理年龄是26岁，而实际上我是23岁。随着世界上大多数地区的生活条件和预期寿命不断提高，对抗衰老疗法的兴趣和投资无疑会增加——市场正在增长预期到2030年价值201.35亿英镑。

188金宝搏备用问Stroustrup，这项研究的发现对抗衰老领域的商业产品的效用可能意味着什么。“功能验证是无可替代的。功能验证——给某人一种治疗，然后等待数年或数十年来衡量这种治疗对衰老的影响——既缓慢又昂贵。”“最确定的实验肯定需要比当前科学家的剩余寿命更长的时间。无论是作为研究工具还是在商业产品中，都存在着巨大的、可以理解的压力，需要为人们关心的长期结果开发快速代理。我认为，我们的研究是一个警告，即人们为快速开发此类代理而做出的许多简单假设可能是错误的。”

研究小组研究了VMC和寿命，发现你不能想当然地认为，因为早期生命测量与寿命相关，所以它可以作为一种生物标志物。Stroustrup补充说:“每个人都知道，在我们相信商业老化测试之前，我们需要测试这些假设，但我认为现在有很多希望，未经测试的假设最终会被证明是正确的。”

他继续说，“如果是这样，那么我们在此期间使用这些假设的所有事情也将被证明是正确的。但如果假设是错误的，那么商业产品就会以复杂和不可预测的方式出错。在我们对这些测试进行功能验证之前，我们无法确定——这当然需要很多年的时间。”

在他们的具有里程碑意义的论文与世界分享DNAm表型，Horvath和他的同事们自己承认，如果像DNAm表型这样的生物年龄测量方法被用来评估衰老干预的效果，将需要更多的研究来探索治疗后的时钟动态。

Stroustrup和他的同事们的下一步工作将是提高对多个衰老过程如何在单个个体中共存的理解，以及这些过程如何通过系统因素耦合在一起。这不是一件容易的事，因为老化过程不是可以直接测量的物理对象。

“现在实验室里有一个令人兴奋的项目，就是试图将我们应用于VMC和寿命的原理扩展到研究基因调控。如今，测序技术已经发展到可以在大量人群中测量单个个体的1万个甚至1.5万个mrna，并研究每个基因如何随年龄变化的程度，”Stroustrup说。他总结道:“我们可以从对衰老的两个结果的研究到衰老的一万个小结果——mRNA丰度的变化——并询问这些结果是如何相关的。”

参考:Stroustrup等人。一个层次过程模型将行为老化和寿命联系在一起秀丽隐杆线虫．2022.PLoS计算机生物学。doi:10.1371 / journal.pcbi.1010415．

尼古拉斯·斯特劳斯特鲁普博士接受了莫莉·坎贝尔的采访188金宝搏备用技术网络。