血管紧张素转换酶2 (ACE2)——使用的受体SARS-CoV-2病毒网关进入并感染宿主细胞,引起重大关注错误的原因在最近几个月。但它还指向一个出口路线的流行病?与技术网络在一次采访中,著名的免疫学家教授188金宝搏备用约瑟夫·彭宁——绰号“ACE2先生”解释了为什么他认为如此,并讨论了最新临床数据从测试获得可溶性ACE2受体APN01。
ACE2的历史
教授 约瑟夫·潘宁 主任吗 生命科学研究所 在温哥华英属哥伦比亚大学的,和组长研究所的分子生物技术在维也纳。在两个实验室在两个不同的大陆,他的团队采用一种全面的方法来研究人类生理和疾病,探索癌症、免疫、神经科学、心血管系统、循环系统和glycoproteomics(仅列举几个重点领域。简单地说,写是一个“万事通”在现代医学和生物学研究。
在2001年, 《时尚先生》 预言,将会写” 我们这个时代最伟大的科学家 ”。在他三十出头时,他经常在著名期刊上发表论文,收到越来越多的赞誉。
第二年,写在多伦多的研究小组发表了一篇文章 自然 血管紧张素转换酶2 (ACE2),看到他绰号“ACE2先生”。1“我们不是第一批公布的序列ace2基因),荣耀归于其他两组,”他说。“但随着基因工程师做基因敲除小鼠。”Using these knockout mice, the scientists were able to demonstrate – for the first time – that ACE2 regulates heart function在活的有机体内除了映射ace2X染色体基因。
研究的意义有所忽视,一个讽刺的故事,定期重新出现在《科学》杂志上。“我记得我们克隆ACE2,我真的很兴奋,所以我大学资深科学家交谈。他告诉我,我应该停止这个项目,因为它完全是无趣的,因为我们已经知道一切是已知的肾素-血管紧张素系统,”潘宁说。他笑着说,并补充道:“如果一些资深的人告诉我,我不应该做点什么,它实际上可能是一个好主意,它增加了额外的动力去。”
之前自然论文发表后,研究人员发现,ACE2在肺,也表达了一个奇怪的发现,“没有任何意义”。1他们想要的。“我所有的博士后工作模式为小鼠重症监护病房,这样我们可以研究急性肺损伤。当时,在2000 - 2003年之间,地球上可能有两个或三个组做这个。原因是很难创造稳定的和可再生的模型。我的博士后工作了许多年的模型,然后我们研究了ACE2使用它。我们发现,当我们删除ACE2在肺损伤动物模型有更糟。肺损伤的肾素-血管紧张素单元是一个关键组成部分。”2
通过增加ACE2在肺损伤中所扮演的角色的理解,写和同事讨论创建ACE2的可溶性版本的可能性。“当你击倒ACE2在动物、肺疾病恶化。我们认为也许我们应该让ACE2的可溶性版本,把它回鼠标,我们希望获得更好的肺部疾病,”他说。2这正是他们所做的。2002年,重组人血管紧张素转换酶2 (rhACE2)被写专利,2003年,他创立了奥地利生物科技公司 Apeiron生物制剂 。
随之而来非典
与此同时,在2003年,一个被称为传染性疾病 严重急性呼吸系统综合症(SARS) 由一种新的冠状病毒引起的,现在被称为冠状,开始蔓延,引发严重肺炎,常常是致命的肺损伤的患者。细胞模型指向ACE2作为一个功能的病毒受体。4
写和他的同事们有世界上唯一可用的ACE2基因敲除小鼠模型,它们发送到中国,所以,研究人员可以用冠感染模型。结果被发表的一篇论文自然医学概述了第一个基因,在活的有机体内证明ACE2实际上是一个至关重要的受体的冠状病毒,感染减少冠ACE2表达。“我们把一个和一个在一起。细胞的病毒使用ACE2条目,并在这样做会使ACE2表达。如果ACE2表达下调,ACE2的酶功能表面的细胞丢失,驾驶损伤和炎症。”This explained the respiratory symptoms observed in SARS patients.
写和他的团队发表了许多其他论文的进一步描述ACE2在SARS感染的影响,疾病的严重程度和保护作用重要器官如心脏、肺和肾脏。”He describes the work as beautiful and well received, and pays thanks to his former postdoc students 由美子Imai 和 凯基库巴地毯 他们的贡献。
然而,在2005年世界卫生组织(世卫组织)宣布“非典”。“当然,现在每个人都说:“谁在乎”。美丽的工作,但它没有相关性,因为没有非典,”彭宁回忆说。快进到2020年,新型冠状病毒SARS-CoV-2带来了生命嘎然而止,和讽刺这一研究被宣布“无关紧要”留下了一丝苦涩。
大型制药公司rhACE2
没有受到批评,彭宁追求rhACE2的发展和其在急性肺损伤的检测。他的逻辑是,急性呼吸窘迫综合征(ARDS)不仅仅是病毒感染的一种症状,它可以有很多原因,所以这种潜在的治疗的应用扩展超出传染性非典型肺炎等疾病。rhACE2被贴上APN01 Apeiron并达成第一阶段发展为ARDS的治疗。
大型制药公司APN01 2010年Apeiron之风 宣布 它已经签署了£2.07亿协议 葛兰素史克公司 (GSK),给公司独家可溶性ACE2受体,这成为GSK2586881。
飞行员GSK2585881的临床试验的结果发表在《华尔街日报》 急救护理 状态:“GSK2586881 ARDS患者耐受良好,RAS的快速调制肽表明目标接触,虽然研究没有动力检测急性生理学或临床结果的变化。”5
在2018 - 2019年,葛兰素史克“清理”,取得了一些巨大的变化。公司终止进程的几个产品呼吸管道、肿瘤包括GSK2586881和重定向其投资组合。“我们的呼吸系列…一个司机已经葛兰素史克研发了很长一段时间,我们已经非常成功的…但也很平的。没有多少增长预期,”阿克塞尔hoo,葛兰素史克的肿瘤 对标普全球 在2018年。因此,GSK2586881又回到Apeiron成为APN01 2019年,几个月前SARS-CoV-2的出现。
然后是SARS-CoV-2
我问写他最初的想法是当的消息传出新型冠状病毒爆发。他回忆说:“我的大脑灵光一现,ACE2必须的目标受体SARS-CoV-2因为非典的突起蛋白之间的相似之处和SARS-CoV-2。”Sure enough, he was right. As the number of COVID-19 fatalities began to rapidly climb, scientists, industry leaders and global authorities assembled to search for an有效的治疗对抗病毒。
2020年4月,Apeiron宣布收到监管机构的批准在奥地利、德国和丹麦启动二期临床试验200年APN01 COVID-19患者严重感染。公告后的临床前测试APN01 SARS-CoV-2细胞模型和人为瀑样。通常被称为“mini-organs”,瀑样三维细胞培养可以概括,在某种程度上,一个器官的复杂性。
彭宁相信APN01可能是“你能想到的最合理的治疗”,超越抗体中和病毒的治疗工作。在一次新闻发布会上,亨宁教授Bundgaard,临床试验的主要研究者和教师的教授健康和医学科学哥本哈根大学说:“我们渴望参加这个非常有前途和批判性的研究。APN01是一种先进的候选药物有很强的对偶原理,可以提供一个重要的治疗贡献COVID-19大流行。”
第一个COVID-19 APN01的患者数据
今天发表的一篇论文《柳叶刀》杂志上呼吸医学描述了第一个有同情心使用APNO01 45岁女性患有严重COVID-19 9天时间。7研究表明,APN01保留其酶活性。“这是非常重要的数据,”彭宁告诉188金宝搏备用该研究发表之前不久。“它为我们提供了信息酶是否仍然运行在一个病人。我们假设,当然我们必须显示它。”
注入APN01相关水平逐渐减少的一些疾病相关介质在九天期间,除了快速病毒血症,和延迟减少病毒滴度从气管和鼻咽拭子样本。
此外,注入APN01没有负面影响病人的适应性免疫反应,这是一个巨大的因素考虑,写对188金宝搏备用技术网络:“你可能会说,如果我们的分子结合病毒,它可以把病毒以某种方式,使免疫力不能发挥作用,使病更糟糕。现在我们知道这个问题的答案,它看起来非常好。”
当然这些数据获得只是一个病人,必须考虑。然而,这是一个积极的开始,二期APN01临床试验仍然是招聘。
首席执行官Peter Llewellyn-Davies APEIRON生物制剂,在一份新闻稿中说:“我们很高兴我们的候选药物APN01可能帮助这个病人克服威胁生命的疾病和有信心确认这些积极的结果在我们的持续和发展关键的二期临床试验。进一步验证这个著名科学杂志鼓励我们努力提供一个有效的疗法对COVID-19病人和社会的利益。”
当被问到他是否觉得APN01的未来持乐观态度,彭宁立刻回应:“当然。科学,我和其他公司在做什么,在同一个方向。这将是有趣的,看看这APN01上演,病毒载量和器官的保护。我们知道COVID-19还有其他身体组织的长期影响。ACE2解释这个分布。”
写听起来自信,但不自大。很明显,他真的相信APN01背后的科学;毕竟,他犯了许多年的研究生涯探索,打折的批评者。但在全球大流行的背景下,临床数据一切。
“我们不知道的是:我们应该使用剂量?这对治疗时机是正确的?我们应该尽早开始吗?药物的临床试验正在测试严重COVID-19病人。会更好地工作当测试病人的病不严重吗?这些是我们的问题,这就是为什么我们做认真的临床测试,”他说。“我完全相信科学,但临床结果——让我们看看数据告诉我们。”
约瑟夫·彭宁莫莉坎贝尔说,科学技术网络作家。188金宝搏备用
引用:
1。
Crackower妈,单R, Oudit GY,等。血管紧张素转换酶2是一个心脏功能的重要调节器。自然。2002;417年(6891):822 - 828。doi: 10.1038 / nature00786。
2。
Imai Y,库巴地毯K,饶,等。血管紧张素转换酶2保护严重急性肺衰竭。自然。2005;436年(7047):112 - 116。doi: 10.1038 / nature03712。
3所示。
喷泉JH, Lappin SL。生理学、肾素血管紧张素系统。金银岛(FL): StatPearls出版;2020年。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470410/。2020年9月24日通过。
4所示。
李W,摩尔MJ, Vasilieva N,等。血管紧张素转换酶2是一个功能性的SARS冠状病毒的受体。自然。2003;426年(6965):450 - 454。doi: 10.1038 / nature02145。
5。
汗一个,Benthin C, B,芝诺等。重组人血管紧张素转换酶2的飞行员的临床试验在急性呼吸窘迫综合征。急救护理。2017;21(1):234。doi: 10.1186 / s13054 - 017 - 1823 - x
6。
Monteil V, Kwon H,普拉多P, et al .抑制SARS-CoV-2工程感染人体组织使用clinical-grade可溶性人傻乎乎。细胞。2020;181年(4):905 - 913. - e7。doi: 10.1016 / j.cell.2020.04.004。
7所示。Zoufaly, Poglitsch M, Aberle JH,等。重组人可溶性COVID-19 ACE2在严重。《柳叶刀》杂志上呼吸医学。doi: 10.1016 / s2213 - 2600 (20) 30418 - 5
