阿尔茨海默病的疫苗?采访AC免疫公司的Andrea Pfeifer教授
瑞士生物制药公司AC Immune已将阿尔茨海默氏病(痴呆症的主要形式)作为首要任务。该公司的众多候选产品和平台针对几种被认为在阿尔茨海默病病理中起核心作用的不同蛋白质和通路。2020年，AC免疫系统出现了喜忧参半的消息。今年7月，该公司宣布，他们的候选tau疫苗ACI-35.030在低剂量下显示出“令人鼓舞”的安全性数据，并将推进到高剂量组。然而，9月份传来了令人失望的消息，他们的抗tau抗体semorinemab在2期试验中没有达到其主要疗效终点。为了讨论AC免疫系统的工作188金宝搏备用采访了首席执行官Andrea Pfeifer教授。
Ruairi Mackenzie (RM):为什么我们要在阿尔茨海默氏症中靶向tau蛋白，为什么我们要尝试以疫苗为基础的方法靶向它?
安德里亚具有(美联社):这是一个我非常关心的问题，因为我们是2007年开始研究tau蛋白的第一批公司之一，在那个阶段，我们不确定tau蛋白如何从一个细胞传播到另一个细胞，以及它如何从大脑的一半传播到另一半。
当然，从那以后，知识库发生了巨大的变化。今天，两个主要的，我用词很谨慎，两个主要与阿尔茨海默病相关的目标肯定是淀粉样蛋白-β和tau。尽管tau越来越受到重视，但淀粉样蛋白β仍然在诱发疾病中发挥作用。如果淀粉样蛋白β缺失，很少或没有疾病，这是非常重要的一点。
实际上治疗淀粉样蛋白β或tau蛋白的时间窗口应该是非常不同的。事实上，淀粉样蛋白β单独治疗的窗口可能是早期阿尔茨海默病的预防阶段。tau蛋白发挥作用的窗口可能是从非常早期甚至临床前的阿尔茨海默病到非常晚期的阶段。Tau蛋白实际上始于细胞内，与淀粉样蛋白β相反，淀粉样蛋白β是一种细胞外蛋白。病理学的第一步发生在神经元上。然后这些聚集的tau可以离开神经元从一个神经元迁移到另一个神经元就像病毒一样。
这就是这种疾病传播的方式。积极的方面是，如果你有一个分子，我们已经有了，可以阻止细胞内，神经内的过程，那么这就是干预的第一步，也是最好的一步。对于抗体来说，仍然有一个很大的窗口期，这就是tau聚集物变成细胞外的时候。
在这个迁移过程中，抗体真的应该停止扩散并随后在健康神经元中播种。我们认为tau蛋白很重要的原因是在人类研究中，由于tau蛋白示踪剂的可用性，我们可以真正了解tau蛋白的病理以及它是如何从大脑的一个部分发展到大脑的另一个部分的。
与此相关，我们可以看到认知能力的下降。事实上，如果在阿尔茨海默病的发展过程中有一种生物标志物和临床结果之间的相关性，那就是这种tau病理。我们最近了解到，当你通过tau正电子发射断层扫描(PET)在大脑中看到一个信号时，tau病理并不会开始，这通常与疾病的症状发作有关。的奥斯卡·汉森的作品今年早些时候，这项研究得到了广泛的认可，它表明，在血浆和脑脊液中，甚至在症状开始前10到20年，在大脑中有这种tau PET信号之前，就可以检测到可溶性tau。
这意味着我们今天所做的干预，也就是早期的老年痴呆症症状治疗，可能会发展到预防阶段，因为这将允许你，这是非常重要的，使用生物标志物来识别有风险的人。你问我关于tau疫苗的事，为什么我认为这个项目如此重要。这些新的血浆生物标志物将使我们能够在医生的常规检查中识别阿尔茨海默氏症。我们可以看看这些tau生物标记物是否在一定范围内，这将允许你预防性地为人们接种疫苗，这样他们就不会得这种疾病。
这不是治疗，而是预防阿尔茨海默氏症，老实说，就对社会的影响而言，这比艾滋病治疗或肿瘤治疗更重要。
RM: Tau也有非病理形式。我们如何用疫苗针对正确的tau蛋白呢?
美联社:老实说，我们并不清楚到底是哪些物种导致了这种疾病的传播机制。显然，这就是为什么我们的抗体针对所有tau物种，具有一定的确认变化，这意味着病理。它还没有完全定义，但是分子中至少有三个重要的簇。一个是n端，这是目前大多数处于后期发展的抗体的目标。
然后是中期结构域然后是c端。我们的疫苗在一个位置到达c端(专家认为是396)，c端与疾病进展有相当广泛的联系。显然，当我们开发疫苗时，我们研究了所有可能的动物模型，并与杨森制药公司一起，研究了人类细胞模型。疫苗最令人信服的是它真的能抑制疾病的传播在活的有机体内在动物和各种人类细胞模型中。
我们确实测试了我们疫苗的定性和定量反应，我们非常有信心我们有一种非常强大的疫苗。
RM:阿尔茨海默病的疫苗接种并不新鲜。以前的疫苗针对淀粉样蛋白。你为什么认为你的化合物会更成功?
记者:我认为这么多研究失败的一个原因是他们没有正确的诊断工具。在今天开始阿尔茨海默氏症的研究时，如果不预先筛查患者是否存在淀粉样蛋白β，这是绝对不可想象的。第一批研究，例如solanezumab研究，没有这个纳入标准。这并不是因为研究人员不知道他们应该这样做，而是因为这些工具根本无法使用。我们使用tau的最大优势是治疗工具和诊断工具已经可用，所以我们已经有了tau成像来进行更好的临床试验。
这很简单。诊断越早，神经元损失就越少，重建大脑功能就越容易。这就是为什么我对这个在症状出现之前追踪磷酸陶-217的新数据如此兴奋的原因，因为这可能是所有神经元都还在的时候。它应该能让我们真正预防疾病的发作。
我们现在了解到的是在老年痴呆症的晚期你会有共同的病理，由突触核蛋白引起，这是帕金森病的蛋白质，或者由TDP-43引起，肌萎缩性侧索硬化症的蛋白质它们实际上是共同存在的并且确实影响了疾病的进展。再一次，这又回到了一个事实，我们没有α -突触核蛋白和TDP-43的生物标志物，使我们能够研究共同病理。
这就是我要说的最后一点。我认为，现实地说，我确实相信，如果你足够早地以淀粉样蛋白-β为目标，预防性地，如果你在疾病的早期到晚期的窗口期以tau为目标，如果你有可能根据大脑的状态，添加其他针对淀粉样蛋白-β、α -突触核蛋白和TDP-43的治疗方法，我认为这是你说你征服了疾病的时刻。
如果你看看心血管疾病，对我来说最好的例子就是胆固醇。胆固醇不是疾病因素，它是疾病的预测因子当你有高胆固醇时，你会去服用他汀类药物。他汀类药物只能预防疾病，而不是治疗疾病。如果你有心血管疾病，那么你会有多种不同的治疗途径。我相信在阿尔茨海默氏症方面，我们也会深入研究。
然而，这是我们所处的一个非常重要的阶段，为了正确地做这件事，就像我们在心血管疾病中做的那样，你需要有正确的诊断工具，事实上，它们现在真的正在出现，我有很大的信心，在未来两年内，你会看到这种疾病的治疗取得重大突破。
RM: TAURIEL二期临床试验的结论是什么?是什么导致了这些令人失望的结果?
美联社TAURIEL研究达到了主要安全终点，但未达到其主要疗效终点，即与安慰剂相比，降低了早期(前驱症状到轻度)阿尔茨海默病(AD)患者的认知和功能下降率，通过临床痴呆评定箱和(CDR-SB)评分来衡量。
科学表明，tau病理以一种与认知能力下降相关的时空模式发展，因此我们对试验的顶层结果既惊讶又失望，并期待详细的数据。这是世界上第一个AD的2期抗tau抗体数据读数，现在必须仔细分析包括生物标志物结果在内的全部数据，这对于为该领域带来意义至关重要。semorinemab治疗中度AD的第二个二期(LAURIET)研究正在进行中。
我们的合作伙伴、罗氏集团成员基因泰克(Genentech)目前正在进行额外的分析，以进一步了解这些基线数据，包括生物标志物数据，这可能为semorinemab的临床开发提供额外的见解。
将讨论扩大到如何更广泛地治疗神经退行性疾病，AC Immune的主要优势之一是我们的多样化方法，我们计划继续开发行业最广泛、最多样化的治疗管道之一。这包括潜在的一流的小分子，抗体和疫苗治疗。它解决了许多不同的方法，并利用AC免疫公司的两个专有的和经过验证的发现平台，superantigenTM和MorphomerTM开发突破性疗法和候选诊断方法，以实现精准医疗。
RM:这对你的其他方法意味着什么?现在针对tau蛋白的疫苗是否不太可能成功?如果不是，为什么?
记者:AC免疫公司有许多治疗神经退行性疾病的方法。治疗AD的灵丹妙药不太可能以针对一种蛋白质的治疗形式存在。更有可能的是，需要多点干预的联合治疗来治愈这种疾病。人们越来越认识到，需要精确医学和早期诊断来确定导致疾病的蛋白质，并有效地提供适当的联合治疗。
因此，我们正在积极寻找针对多种相关靶点的PET示踪剂，包括tau、α -突触核蛋白和TDP-43。PET显像剂等非侵入性诊断工具的可用性将允许对疾病进展进行准确诊断和监测，并有可能在患者中实现精准医疗方法和纵向药物疗效测量。
针对tau蛋白，semorinemab是AC Immune今年发布临床数据的四个tau蛋白项目之一。
尽管有TAURIEL的结果，但靶向tau的科学原理仍然令人信服，我们的抗tau治疗候选药物都是独特的，具有关键特征和相互不同的作用机制，这使得AC Immune能够采取全面的抗tau方法。正在进行的临床研究目前正在测试:
- ACI-35.030(抗tau疫苗)-该疫苗产生强大的多克隆抗体反应，针对不同于semorinemab靶向的表位。重要的是，这些表位包括一个特定于ptau的表位，这是一种tau蛋白的病理形式，被认为是AD中缠结形成的原因。此外，这种主动免疫方法产生的抗体具有长期的药代动力学特性，与定期注射semorinemab的药代动力学特性不同。因此，我们对ACI-35.030的潜力仍然充满信心。
- ACI-3024(抗tau抑制剂)-这种一类小分子进入大脑，更容易通过细胞膜，能够在tau病理的最早点抑制细胞内tau聚集。因此，我们有理由相信，与semorinemab相比，这种方法在临床中的表现可能不同，semorinemab被设计为在细胞外作用以抑制tau的细胞间扩散。
第四个临床阶段tau项目是一个诊断候选方案，旨在改善AD中tau病理的评估和其他tau相关疾病的诊断，如进行性核上性麻痹(PSP):
- PI-2620我们的tau-PET示踪剂-这一资产有潜力成为进一步开发抗tau方法的关键工具，通过促进临床试验的设计，更早地治疗和针对更同质人群。
Andrea Pfeifer接受了技术网络科学作家Ruairi J Mackenzie的采访188金宝搏备用
