推动亨廷顿氏病研究

亨廷顿氏病(HD)是一种神经退行性疾病引起的突变计画基因。因为仍然没有治愈疾病,治疗仅限于管理最大化症状患者的生活质量。正在进行的研究来增加我们的知识的机制支撑HD和识别与条件相关的生物标志物有助于进步改进治疗方法的发展。

在这个由两部分组成的系列采访,188金宝搏备用了解一些最新的突破在高清研究和探索新的治疗方法目前在发展。

对于我们的第一次面试,基督教Landles博士高级研究助理UCL女王广场神经学研究所的神经退行性疾病,突出了近年来取得的一些进展,提高我们对HD的理解及其驱动程序。在这次采访中,基督教还讨论了高清生物标志物特征和识别的重要性和关键作用,技术在推动高清的研究。

安娜·麦克唐纳(AM):你能分享一些高清的最新突破的研究突出了?

基督教Landles (CL):作为一个科学研究者在板凳上在实验室工作,这是毫无疑问调查高清的激动人心的时刻。许多研究学科的融合(包括团队的神经生物学家,临床医生、药理学家和药物化学家),总的来说,我们是在最好的位置,使重大进展在我们理解成高清的治疗。此外,技术进步带来的自动化和人工智能,等等,在过去的十年中,这种进步的创新使我们学习HD和其他破坏性的疾病更快速的速度比我们想象的。此外,很高兴现在可以见证的回报这些创新来实现在我们的临床前和临床研究。在过去的十年里我肯定说我观察到逐渐越来越多的乐观数据从我们的高清研究社区,我们结合的方法似乎是最终的正确的方向最终成功治疗HD患者的治疗。

在最近几年,我想强调两个突破:我们理解体细胞不稳定作为额外司机高清疾病发生和发展的,和令人印象深刻的工作重要的高清标志物的现在被用来监视和跟踪疾病进展和/或评估治疗干预措施的影响在不同的阶段,在许多方面。

多年来,尽管CAG重复长度被认为是“的”的主要决定因素发病的年龄和疾病进展,更了解遗传和环境的修饰符也促成了高清的发病机制已经成为非常重要的。CAG重复束在HD患者的大脑是不稳定的,因此,体细胞的扩张呼吸道被证明是直接与早期疾病爆发的时代,甚至更快的疾病进展。体不稳定的概念已经在许多临床前小鼠模型建立和完成很好高清好几年了,同样的,已知是废除在一些关键的DNA错配修复基因的缺失。最近的科学突破了DNA修复基因的识别(即FAN1,MSH3,一种,PMS1,PMS2,LIG1)作为修饰符HD发病的年龄和/或进展的通过几个全基因组和/或transcriptome-wide关联研究;这些研究不仅强调的另一个决定性作用体细胞CAG在高清的发病机制不稳定,但可以表明,阈值的致病性重复脑细胞可以远远大于以病人的血液,如果正确,这样一个阈值在大脑中仍然是未知的。惊人,任何过程,增加CAG重复长度可以通过几种机制疾病预后带来灾难性的后果,包括:(i)在蛋白质水平的明显的翻译CAG束成一个长,更多的细胞毒性,polyglutamine (polyQ)蛋白质;(ii)在RNA水平通过改变的程度一个不完整的剪接事件产生一个小的文本编码高致病性外显子计画1蛋白,诱导异常r隶属于相关non-AUG翻译(跑)翻译,或通过影响RNA二级结构;最后(3)在DNA水平上影响转录监管和/或DNA修复活动。

直到最近,很少有生化标记被正确识别和验证,使神经损伤的快速和直接的评估,跟踪疾病进展与病理学/临床表型,并可以在纵向研究评估。此外,其中,许多人仍然贫穷的候选治疗高清试验涉及疾病修饰剂的中枢神经系统(CNS)因为他们也是外围病理的标记。但至关重要的是,通过最近的进步在超灵敏免疫测定,这已经使量化的光神经丝蛋白(NfL)从病人血浆或血清,和脑脊液(CSF)。有史以来第一次,NfL的使用作为一种生物标志物在高度敏感的生物现在可以应用提供药效学读数在临床前研究和临床试验评估突变计画药效降低,尤其是重要premanifest HD患者早期治疗在哪里最有可能带来最有意义的长期利益。

问:为什么它这么重要提高HD生物标记物的鉴定和检测吗?

肤色线:除了提高HD生物标志物的检测如NfL,也是至关重要的改善杭丁顿蛋白生物标记物的鉴定和检测(i)更好地理解的分子发病机制,(2)确保所有可溶性的水平和聚合的杭丁顿蛋白亚型可以测量,(iii)跟踪这些杭丁顿蛋白亚型变化与疾病发病和进展;和(iv)评估潜在的治疗干预措施的影响在临床前研究和临床试验。

尤其值得一提的是,在过去的十年中,已经取得了相当大的进展利用免疫抗体配对检测可溶性变异生物,野生型,和聚合杭丁顿蛋白等技术均相时间分辨荧光分析(HTRF),放大发光接近均匀试验(AlphaLISA)和内消旋规模发现(MSD)平台。此外,敏感的单分子数(SMC)最近建立了衡量可溶性生物突变杭丁顿蛋白在病人CSF,提供药效学读临床试验评估计画降低和效率影响的反义寡核苷酸计画针对成绩单。这些技术提供了一种基本工具来跟踪总可溶性突变杭丁顿蛋白,可溶性外显子1杭丁顿蛋白,可溶性突变杭丁顿蛋白(不包括外显子1杭丁顿蛋白)和总可溶性长篇杭丁顿蛋白(突变体和野生型)蛋白亚型,以及突变杭丁顿蛋白的聚集来帮助跟踪疾病进展。重要的是,与其他高清生物标记物,这些新颖的生物分析的目的是用来比较的相对水平杭丁顿蛋白亚型在各种高清的临床前研究,确定这些变化响应基因或治疗操作。

问:尚未发现或理解什么疾病的生物学技术可以提供答案?

肤色线:只有时间能告诉什么还有待发现和理解关于生物学的高清,但是有更大的进步我相信更好的技术将会为我们提供这些答案重要组成部分。作为一位经验丰富的研究人员自己,解释自己的临床前数据时从高清小鼠模型,目前我们还必须进行大量的互补方法理解之间的关系得出最终结论突变杭丁顿蛋白与疾病表型的发病和进展。这并不是一件容易的事,因为这意味着,作为一个实验室,我们必须精心的规划,长椅上执行,我们的纵向研究数据收集,同时证明收集的数据及分析技术的不断增加,需要一个亚细胞分析在许多分子水平给适当的尽职调查在理解复杂疾病表型。

我还想指出基因的确定带有罕见的神经系统疾病,如高清,神经科学研究社会的工作和时间投入解决这个毁灭性的疾病可以作为研究模型应用共享机制和治疗发展在其他更复杂的神经退行性疾病。同样的,同样不应忘记,高清不是唯一的三核苷酸重复障碍;因此,通过促进和探索huntingtin-lowering治疗策略,我们共同学习了针对高清应该受益和配套推进我们的方法和理解其他神经系统疾病。

我最终希望技术的进步不仅会导致有意义的见解,进一步对HD和其他严重疾病的理解,也更快的得到我们的答案,这些疾病可能有一天,被视为是完全可以治愈的。

问:如何CHDI基金会有助于推动高清研究实验室合作?

肤色线:CHDI基金会生物医学研究是一个私人资助,非营利组织,其主要任务是致力于发展药物要么阻止,慢下来,或治愈HD病人提供一个有意义的临床效益尽可能快。帮助推动高清研究向前,接近实现他们的使命,CHDI比更传统的融资工作有点不同的身体因为他们主动与世界各地的各种各样的研究实验室。这种合作研究模式鼓励和伪造学术基础研究之间的联系,与药物发现和临床的发展。这个非盈利”合作的推动者”的方法不仅推动高清研究以惊人的速度向前,至关重要的高清资源免费,但它已成功桥梁往往昂贵的时间延迟与平移相关学术和工业研究伙伴之间经常存在的差距。值得注意的是,CHDI从探索性研究影响现在扩展了生物学的确认/验证和发展潜在的治疗靶点,并从药物发现到临床研究/试验的发展。没有CHDI与整个高清研究社区合作,我相信可能有前途的治疗药物不能尽快进步他们去过HD患者的临床试验。

基督教Landles博士是安娜·麦克唐纳,科普作家技术网络。188金宝搏备用