通过选择性控制mRNA翻译靶向“不可耐受”蛋白质
许多人类疾病都是由蛋白质功能障碍或失调引起的。然而，高达80%的蛋白质不具有适合小分子药物直接结合的结合位点，使其成为“不可药物”。为了克服这一问题，Anima生物技术公司开发了他们的翻译控制治疗平台，通过选择性地抑制mRNA的翻译，来识别具有干扰这些“不可药”蛋白质生产能力的药物。
188金宝搏备用采访了阿尼玛生物技术的联合创始人兼首席执行官Yochi Slonim，了解该公司的新型药物研发方法。Slonim还讨论了Anima生物技术的内部管道项目，该项目跨越了多个治疗领域，这些领域都有很高的未满足需求和“困难”的药物靶标。
劳拉·兰斯顿(LL):对于那些可能不熟悉阿尼玛生物技术的读者，你能告诉我们一些公司的历史和使命吗?
Yochi Slonim (YS)Anima生物技术公司正在推进翻译控制疗法，这是第一个选择性控制mRNA翻译的小分子药物的发现平台。这是一种针对蛋白质的新策略，这些蛋白质被认为是硬靶标或“无法下药”的，因为它们的表面缺乏小分子药物可以结合的口袋。阿尼玛并没有直接去寻找这些蛋白质，而是采用了一种新的方法，即发现可以通过核糖体控制mRNA转化为蛋白质的药物。我们的专利技术使用荧光标记的tRNAs，当转染到细胞中时，核糖体在组装蛋白质时产生光脉冲。筛选小分子库以识别“活性撞击”，或减少或增加光的化合物，因为它们影响蛋白质的翻译。然后，我们通过专有分析来检查它们的特异性，并了解它们的作用机制。由于控制细胞内翻译的生物学具有选择性，影响翻译的小分子药物甚至可以区分不同组织、不同细胞、通路中的相同蛋白质，甚至可以区分正常和突变的mrna。
Anima的平台最初来自宾夕法尼亚大学，其科学得到了15份科学出版物、17份学术合作以及我们在治疗领域的6个药物发现项目的支持。2018年7月，阿尼玛生物技术公司和礼来公司进行了一项10亿美元的合作，用于发现和开发针对神经科学领域几种靶蛋白的翻译抑制剂。
噢,您能否谈一下传统的药物发现方法以及与之相关的局限性和挑战?
y:蛋白质功能障碍和调节失调是大多数人类疾病的主要驱动因素。在大多数疾病中，你会看到某种蛋白质失控。要么这种蛋白质过多(许多癌症都与这种蛋白质的“过度表达”有关)，要么它过少(在神经科学中很常见)，要么它可能发生突变(就像在许多遗传疾病中，如亨廷顿舞蹈症)。
历史上，制药行业的药物开发一直专注于开发小分子药物，这些药物旨在直接结合含有特定结构或“结合袋”的蛋白质。不幸的是，高达80%的蛋白质没有合适的结合位点或口袋，无法通过直接结合小分子来影响其生物活性。事实上，目前批准的药物只与2%的人类蛋白质相互作用，这凸显了传统药物发现无法有效地靶向蛋白质。因此，尽管整个行业投入了大量的时间和资源，但许多与疾病有关的蛋白质并没有被成功靶向，仍然被称为“硬靶标”，甚至被宣布为“不可药”。一个很好的例子是一种叫做cMyc的蛋白质，它在大多数类型的癌症中都过度表达。30多年来，由于其化学结构非常具有挑战性，人们一直没有成功地找到可以与之结合的药物。在我们的平台上，我们并不真正关心蛋白质本身的化学性质，因为我们有不同的策略——我们从一开始就识别出干扰蛋白质产生的药物。通过这种方式，我们成功地识别出选择性抑制cMyc mRNA翻译的小分子，对产生cMyc的广泛肿瘤都有效。
其他的一些方法也试图靶向不可药蛋白的mRNA。其中一项技术被称为RNA干扰(RNAi)。这需要将基于rnai的药物注射到体内的特定疾病部位，因为这些药物不是小分子，不能口服。然而，siRNA分子的实际传递到目标位点仍然是一个主要的挑战，因为这些药物像mrna一样，在体内降解非常快。
最近，新的方法已经开发出直接靶向小分子mRNA。这些新模式仍处于非常早期的发现阶段，尚未被认为是有效的。此外，目前尚不清楚这些方法如何能够在不引起重大毒性的情况下靶向病变组织。主要原因是，与注入目标组织的RNAi不同，小分子可以到达每一个身体的器官。如果分子的目标是在许多组织中表达的蛋白质的mRNA，就会产生严重的不良反应。目前还不清楚靶向mRNA如何达到所需的临床效果，因为通过小分子干扰mRNA所涉及的精确生物学和机制尚不清楚。最后，对于那些问题在于“表达不足”或缺乏蛋白质的疾病，没有办法通过“敲掉”现有的mRNA来增加蛋白质的产量。这本质上是一种单向策略，只能希望减少某些蛋白质。
今天李华学了两个常用语mRNA翻译和蛋白质合成？使用这种方法有什么好处?
y:Anima也致力于用小分子靶向mRNA生物学，但与上面提到的方法相比，我们并没有靶向mRNA分子本身。相反，我们发现了与细胞调节和控制转译机制相互作用的药物。由于蛋白质翻译是一个高度选择性的过程，影响翻译的小分子对组织、细胞和途径具有高度选择性，这意味着它们有望具有更好的安全性。此外，细胞内部的机制能够减少或增加任何蛋白质的生产-细胞不断地这样做。因此，通过靶向调节翻译的蛋白质，人们可以有一个双向策略，并确定药物，可以以特定的方式减少或增加几乎任何给定蛋白质的产生。
这一战略适用于非常广泛的具有挑战性和不可药的目标，并为我们能够治疗许多目前没有有效治疗方法的疾病带来了新的希望。值得注意的是，尽管这代表了一种治疗方法的突破，在一个新的目标空间，这些小分子的开发仍然遵循传统的药物开发路径。这意味着，从我们确定了分子及其作用机制的那一刻起，我们就可以轻松地与制药公司合作，继续开发它。这是一种从一开始就高度创新的方法，但与下游的既定流程完全兼容。
我们平台的一个主要特点是它的专有能力快速阐明我们候选药物的作用机制，并准确了解这些化合物是如何工作的，以及它们如何影响翻译过程。这意味着我们的技术不仅发现了药物，而且还发现了以前在药物开发中没有开发过的新靶点。
今天李华学到了两个常用语，一个是指征，一个是指征。
y:我们的发现平台已在多个治疗领域反复鉴定出化合物，包括纤维化(组织选择性I型胶原蛋白翻译抑制剂)、肿瘤学(cMYC翻译抑制剂)、病毒感染(呼吸道合胞病毒(RSV)翻译抑制剂)、神经科学(我们与Lilly合作的未公开靶标)以及亨廷顿舞蹈病等罕见遗传疾病。我们在肺纤维化方面最先进的项目将在12-18个月内进入临床研究，我们在肿瘤学方面的cMyc项目预计将在不久之后进入临床研究。我们所有的项目都成功地确定了控制极难靶向蛋白质的候选药物。
例如，在我们的肺纤维化项目中，我们抑制I型胶原蛋白的翻译，这是一种积聚在患者肺部的结构蛋白。胶原蛋白不能被直接靶向，因为它几乎没有化学反应，而且它是体内含量最多的蛋白质，所以它的mRNA实际上是“到处都是”。然而，我们的药物以组织选择性的方式抑制I型胶原蛋白的积累，这在小分子中从未见过。它们只影响肺中胶原蛋白的生成和积累，不影响肝脏、皮肤或骨骼等其他组织中的胶原蛋白生成。神奇之处在于化合物，它们只是小分子，这意味着它们真的无处不在，到达其他组织的细胞。相反，它来自于这样一个事实，即胶原蛋白翻译的调节在不同的组织中是不同的，因此通过研究这些机制，我们可以识别出只对特定组织类型有效的药物。你不能通过直接靶向胶原蛋白的mRNA来达到这样的效果。
在我们的肿瘤学项目中，我们抑制cMyc的翻译，这是一种非常著名的致癌基因，30多年来一直没有被制药和科学界成功靶向。在这个程序中，我们再次看到了我们的方法在选择性方面的主要优势。我们的候选小分子能够区分癌症细胞和健康细胞，并且只影响患病细胞。这是因为癌细胞以一种独特的方式改变翻译过程，我们可以追踪。
在我们的抗病毒项目中，我们发现了抑制RSV翻译的小分子，RSV是婴儿和幼儿下呼吸道感染的主要原因。同样，这里我们不是针对病毒本身，而是针对病毒为复制而劫持的转译过程。这种机制被许多不同的病毒所使用，所以我们的分子可能对其他病毒感染有效。这种泛抗病毒药物可以被认为是一种“病毒抗生素”。
最后，我们在一个被称为“重复相关疾病”的领域有项目。这是一组数十种遗传疾病，其中一个突变序列在特定蛋白质的基因中反复重复。当核糖体试图翻译突变的mRNA时，它们最终会产生突变的有害蛋白质，在某些情况下，这些蛋白质会“卡住”，导致许多其他副作用。以亨廷顿舞蹈症为例，利用我们的技术，我们发现了可以抑制突变亨廷顿蛋白产生的分子，而不影响“野生型”或蛋白质的正常复制。我们目前正在重复这一策略，以对抗其他重复相关疾病，这是该领域的一种新策略。
总的来说，翻译控制疗法是一种由新技术驱动的新方法，使我们能够控制mrna的翻译。我们的平台已经在许多治疗领域和项目以及与礼来的合作中得到了验证。这是一种双向策略，可以减少或增加蛋白质。它可以选择性地控制突变的蛋白质，而不影响正常的蛋白质。翻译控制药物具有很强的选择性，因为它们针对的是细胞本身调节翻译的高度选择性机制。最后，在发现过程的后端，我们首次获得了控制转译的新靶点，这是一个丰富的、未开发的新药来源。
Yochi Slonim接受了科技网络高级科学作家Laura Elizabeth Lansdowne的采访。188金宝搏备用
