癌症和代谢功能障碍之间的联系
SynDevRx致力于解决代谢肿瘤学领域未满足的医疗需求，为超重或有全身代谢功能障碍的癌症患者开发治疗方法。188金宝搏备用吉姆·沙纳汉，该公司联合创始人、业务发展副总裁兼SynDevRx，以探索代谢功能障碍对治疗结果的影响，并更多地了解该公司的领先化合物SDX-7320。
Laura Lansdowne (LL):你能告诉我们癌症和代谢激素功能障碍之间的联系吗?
吉姆·沙纳汉(JS):人们普遍认为肥胖会增加患某些癌症的风险．造成这种效应的原因与脂肪组织有关，脂肪组织会产生各种激素和细胞因子，当调节失调时(如肥胖)，刺激肿瘤生长和转移．两种最常见和最有效的癌症代谢驱动因素是胰岛素和瘦素。
胰岛素，由胰腺在血糖升高时产生，刺激肿瘤生长通过PI3K/Akt/mTOR途径。胰岛素抵抗，常见于肥胖人群，甚至是内脏脂肪组织(即腹部脂肪)过多的人，是一种外周组织(即肝脏、脂肪组织、骨骼肌)对胰岛素反应较弱或无反应的病理状态，导致长期高水平的空腹胰岛素。在美国，估计8800万年人们都有胰岛素抵抗，在英国，估计1200万年有患2型糖尿病的风险．这不是一个新问题;大约20年前，该领域的领军人物帕梅拉·古德温博士，报道称,“高水平的空腹胰岛素表明患者预后较差，应探索更有效的治疗策略。”一个大的最近的研究在>中，2万名绝经后妇女因胰岛素抵抗升高而出现癌症特异性死亡的风险显著增加。尽管大量研究表明胰岛素是癌症的罪魁祸首，但癌症患者的胰岛素水平却很少被测量。
瘦素是一种来源于脂肪细胞的激素，其水平是直接的脂肪量比例．瘦素是正常代谢生理和能量代谢的主要调节因子。瘦素与特定受体的结合激活多种信号通路，包括Janus激酶2 (JAK2)/信号换能器和转录激活因子3 (STAT3)，胰岛素受体底物(IRS)/磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)，含有sh2的蛋白酪氨酸磷酸酶2 (SHP2)/丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)和5'腺苷单磷酸激活蛋白激酶(AMPK)/乙酰辅酶a羧化酶(ACC)，在中枢神经系统和外周组织中．重要的是，许多这些途径都是有效的致癌途径，通常被癌症药物靶向，因为他们与生长因子信号传导重叠(例如,VEGF和bFGF，Her2)．最近人们发现瘦素受体在癌细胞上高度表达，瘦素已被证明能促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进血管生成和诱导抗癌药物耐药。这些特征与液体和固体肿瘤中被称为癌症干细胞(CSCs)的细胞亚群有关肿瘤起源细胞，导致转移性病变的形成．
相反，在代谢功能障碍的患者中，分泌一种关键的保护性脂肪因子叫做脂联素减少了．脂联素增加胰岛素敏感性，从而降低空腹胰岛素水平．脂联素通过与受体的相互作用发挥其抗癌作用，包括调节细胞存活、凋亡和转移过多的信号通路．脂联素也被证明直接抑制肿瘤生长并对抗瘦素促进肿瘤的作用。此外，循环脂联素水平与生存结果呈负相关在乳腺癌中。
代谢综合征和代谢激素在癌症中的作用是重要但经常被忽视而且完全被低估了。
今天李华学了两个常用语:一些抗癌药物会引起代谢障碍，这对疗效和治疗效果有什么影响?
JS:简而言之，代谢功能障碍(与起源无关)对治疗结果和患者生活质量有明显的负面影响。许多常见的抗癌治疗会诱发胰岛素抵抗、肥胖、2型糖尿病和代谢综合征，如阿霉素、紫杉醇、铂类药物、芳香化酶抑制剂、促性腺激素释放激素激动剂，以及较新的靶向疗法，如PI3K抑制剂Piqray®(alpelisib，诺华)，mTOR而且类固醇等等。正在出现的是一种理解，这些治疗诱导的代谢并发症削弱了抗癌治疗本身的影响，甚至可以造成治疗耐药性．高血糖和随后的高胰岛素血症在癌症治疗中很常见。然而，对许多癌症具有高度刺激作用的胰岛素水平却很少被监测，因此也很少被治疗。这是临床实践中的一个疏忽，需要紧急补救。
今天李华学到了两个常用语:代谢障碍和肿瘤生长是如何在药理学上被抑制的?
JS:目前，还没有针对代谢激素敏感肿瘤的药物。这就是我们在癌症治疗上的差距药物对有关- 7320．作为权宜之计，许多肿瘤学家给他们的病人服用二甲双胍被证明对癌症治疗诱导的代谢功能障碍有适度的影响，甚至可能改善癌症结局。偶尔，肿瘤学家会将他们的癌症患者转介给内分泌科医生，通过SGLT2抑制剂等抗糖尿病药物进行更急性的代谢护理。虽然这些抗糖尿病药物在帮助控制高血糖方面可能具有临床效用，但它们通常具有对高胰岛素血症/胰岛素抵抗的影响不大或高循环瘦素水平．尽管维持它们很难，饮食和运动仍然是对抗癌症治疗引起的代谢功能障碍的最佳武器。
今天李华学了两个问题:SDX-7320的设计、作用机理、正在研究的适应症以及目前正在进行的临床研究。
JS:SynDevRx的先导化合物SDX-7320是一种聚合物药物缀合物，由小分子MetAP2抑制剂通过肽连接物连接到高分子量聚合物主链上。SDX-7320本身是惰性的，但是在活的有机体内，具有药理活性的小分子富马酰醇衍生物与溶酶体酶接触后从聚合物/肽连接物中释放出来。这种药物的设计理念是通过阻止活性小分子穿过血脑屏障来提高其安全性MetAP2抑制剂的一种已知且具有挑战性的副作用．聚合物偶联方法的另一个目标是改善其类药物性质，因为烟熏青霉素是不稳定和难溶的。
活性小分子是基于烟熏青霉素，一种从真菌中分离出来的天然产物来自烟曲霉属真菌费森尤斯公司．烟马青霉素及其衍生物是MetAP2酶的有效选择性抑制剂．通过烟agillin药效团对MetAP2进行共价修饰，不仅可以抑制MetAP2的氨基肽酶活性，而且可以抑制MetAP2的氨基肽酶活性也会导致减少周转，从而抑制蛋白质的积累．这会导致多种有益的下游效应，包括细胞周期阻滞，改良的血管生成生长因子，肿瘤免疫微环境的改善而且改善代谢激素失调．聚合物偶联技术使SDX-7320与传统的基于伏马青霉素的小分子MetAP2抑制剂相比具有许多优势，例如显著优越的水溶性、出色的稳定性和非常有利的PK特性，这使得患者友好的给药计划和皮下注射给药成为聚合物-药物偶联物的第一个。此外，SDX-7320的高平均分子量已被证明可以有效地减少小分子烟熏青霉素类似物观察到的历史性、类特异性CNS不良反应。
有趣的是，我们对聚合物的期望-药物缀合物，我们会看到绝对剂量显著增加，相对于小分子剂量。几十年的聚合物-药物缀合研究建议剂量应增加多达10倍(与小分子相比)，而安全性几乎没有变化．事实上，我们看到的恰恰相反。在多次面对面的实验中，我们发现，与小分子相比，低剂量的缀合物(以绝对药物重量计算)具有更高的活性，并且具有更好的安全性。
SDX-7320正在开发用于对代谢激素敏感的癌症的治疗，我们的第一个适应症是乳腺癌。一个一期试验SDX-7320的项目已于2020年完成在晚期实体瘤患者中。该试验的结果确定了推荐的2期剂量和时间表，并证明了对代谢和血管生成生物标志物的有利影响。临床试验计划与三阴性乳腺癌(TNBC)以及ER+/Her2-乳腺癌患者联合PI3K抑制剂(Piqray/alpelisib)的护理标准相结合PIK3CA突变。
吉姆·沙纳汉接受了科技网络高级科学作家劳拉·伊丽莎白·兰斯顿的采访。188金宝搏备用
