癌症研究的10个现代里程碑
本榜单强调了自2000年以来癌症研究领域的十大里程碑。
甲磺酸伊马替尼治疗慢性髓性白血病疗效观察
1993年，Ciba-Geigy公司的药物研发团队负责人尼古拉斯·莱登医学博士找到了布莱恩·J·德鲁克博士，他打算开发一种可以“关闭”致癌酶的药物。德鲁克开始筛选莱登实验室研究人员开发的化合物。其中一种化合物STI571，后来被称为伊马替尼，比其他化合物有效得多。临床试验结果2001年发表的一项研究表明，甲磺酸伊马替尼对慢性髓系白血病(CML)患者具有显著的抗白血病活性和最小的不良反应。已有研究表明，CML可由BCR-ABL引起，但BCR-ABL的致癌活性与其酪氨酸激酶活性直接相关。甲磺酸伊马替尼是一种小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂，可竞争性抑制BCR-ABL的激酶活性，是治疗CML的有效药物。
Gardasil第一疫苗被批准用于预防宫颈癌
2006年，美国食品和药物管理局通过“加德西”这是首个预防疫苗，用于预防女孩和妇女(9-26岁)因人乳头瘤病毒(HPV) 6型、11型、16型和18型引起的宫颈癌、癌前生殖器病变和生殖器疣。一些HPV类型(6型和11型)可导致生殖器疣，其他类型(16型和18型)可导致宫颈内膜发育异常细胞。随着时间的推移，这些异常细胞有可能癌变。加德西被批准用于一些额外的迹象从2006年开始。2014年FDA批准了Gardasil 9这种疫苗可以预防九种HPV病毒，比原来的Gardasil多出五种。
伊匹单抗提高晚期黑色素瘤患者的生存率
积极的III期研究的结果研究了伊匹单抗对HLA-A*0201阳性且不可切除的III期或IV期黑色素瘤患者(N=676)的疗效和安全性出版于2010年．患者被随机分为3:3:1，接受伊匹单抗+糖蛋白100 (gp100)治疗(n=403);ipilimumab (n = 137);或gp100 (n=136)。给予ipilimumab +/- gp100组患者的总生存期改善;分别为10.0和10.1个月。第三组仅接受gp100的患者的中位生存期为6.4个月。该研究还强调，不良事件可能是严重的，持续时间长，但通过适当的治疗，可以缓解。该单克隆抗体后来被批准用于不可切除或转移性黑色素瘤患者(2011年)。
Sipuleucel-T:首个癌症治疗性疫苗
基于IMPACT III期研究结果治疗性癌症疫苗Provenge®(sipuleucel-T)被批准用于无症状或最低症状转移性去势抵抗(激素难治性)前列腺癌的男性治疗。Sipuleucel-T由抗原提呈细胞(APCs)和其他各种自体外周血单个核细胞组成，这些细胞已被pa - gm - csf激活。PAP-GM-CSF是一种重组蛋白，由连接到免疫细胞激活剂，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的PAP组成。作为一个自体细胞免疫疗法它的工作原理是诱导免疫反应，针对前列腺酸性磷酸酶(PAP)抗原，这种抗原在大多数前列腺癌中都有表达。
阿多曲妥珠单抗Emtansine治疗her2阳性乳腺癌
放大人表皮生长因子受体2（HER2)基因在大约25%的乳腺癌中被观察到，导致癌细胞表面HER2受体激酶的过度表达。HER2激活导致细胞内信号级联诱导细胞增殖、侵袭和血管生成。抗体药物偶联物(ADC)，阿妥珠单抗emtansine (T-DM1)，于2013年获得批准用于先前接受曲妥珠单抗和/或紫杉类药物治疗的her2阳性乳腺癌患者的治疗。T-DM1由抗体曲妥珠单抗、硫醚连接剂和微管抑制剂DM1组成。在与HER2受体接触后，T-DM1被内化，随后的溶酶体降解导致含有dm1的细胞毒性分解代谢产物的释放，抑制细胞增殖并阻止微管的形成。
FDA批准Pembrolizumab治疗转移性黑色素瘤
2014年9月，FDA批准了单克隆抗体Keytruda®(pembrolizumab)，用于治疗“不可切除或转移性黑色素瘤患者，如果BRAF V600突变阳性，则用于BRAF抑制剂”。Pembrolizumab可增强人体对癌细胞的免疫反应。它通过与PD-1受体结合起作用，并随后阻止受体与程序性死亡配体PD-L1和PD-L2相互作用。这两个PD-L1和PD-L2在某些肿瘤中可上调并可能导致抑制肿瘤的免疫监视。通过阻断PD-1受体和PD-L1/ PD-L2之间的联系，PD-1途径介导的免疫系统抑制被阻止，加强了身体对癌症的反应。
DNA分析揭示了胃癌的四种亚型
胃癌的组织学和病因学异质性使其研究极具挑战性。然而，在2014年，来自癌症基因组图谱(TCGA)网络的研究人员确定了胃癌的四种亚型基于不同的肿瘤特征。第一组胃肿瘤Epstein-Barr病毒阳性，第二亚组显示高微卫星不稳定性，第三亚组显示有低水平的体细胞拷贝数改变(SCNAs)，第四个肿瘤亚组被归类为“染色体不稳定”，有高水平的SCNAs。这些研究结果,发表在自然它彻底改变了研究人员开发胃癌治疗方法的方式，因为它不再被认为是一种单一的疾病。
FDA批准首个抗癌症基因疗法
美国食品药品监督管理局批准了第一个基因疗法在2017年8月接受癌症治疗。细胞基因疗法，KymriahTM(tisagenlecleucel)已被批准用于患有b细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL)(复发或难治性)的一种经常致命类型的血液和骨髓癌的儿童和年轻人。这种免疫疗法是通过利用患者自身的t细胞来实现的。收集这些t细胞并对其进行基因改造，使其包含编码嵌合抗原受体(CAR)蛋白的特定基因。这种CAR在基因工程T细胞表面的表达使它们能够识别白血病细胞表面的CD19抗原，并使它们能够特异性地靶向癌细胞。然后，CAR - t细胞通过输注重新注入患者体内以摧毁癌细胞。
首次批准任何类型的治疗晚期皮肤鳞状细胞癌
Cemiplimab (Libtayo)成为首个被批准用于治疗晚期皮肤鳞状细胞癌(CSCC)患者的疗法，CSCC是第二种最常见的皮肤癌。Cemiplimab是一种针对PD-1通路的检查点抑制剂与程序化死亡受体-1结合从而阻断其与PD-L1和PD-L2配体的相互作用。监管机构基于两项涉及108名患者的临床研究结果批准了该药物。
检查点免疫疗法首次被批准用于任何乳腺癌
2019年3月8日，FDA批准atezolizumab(Tecentriq®)联合nab-紫杉醇化疗，用于pd - l1阳性三阴性乳腺癌患者的一线治疗，这些患者要么不能切除(不能手术)，要么已经转移。加速批准是基于“IMpassion130 III期研究”的数据。的研究表明与单独使用nab-紫杉醇相比，atezolizumab联合nab-紫杉醇可显著降低40%的疾病恶化或死亡风险(PFS)(中位PFS=7.4 vs. 4.8个月;HR=0.60, 95% CI: 0.48-0.77, p<0.0001)，适用于pd - l1阳性、局部晚期或转移性TNBC患者。患者之前没有接受过转移性疾病的化疗。
参考文献:L Mason(2018) 8癌症研究的现代里程碑。检索自//www.dile1000.com/cancer-research/lists/8-modern-milestones-in-cancer-research-298953[访问时间:2019年5月13日]
