第一个端粒酶显示的详细结构

30多年前,在加州大学伯克利分校的研究人员发现端粒酶——一种延长染色体末端的酶,阻止他们磨损足够杀死一个细胞——投机跑野在衰老和癌症的作用,引发全场紧逼,产生药物激活或阻断酶。

虽然没有端粒抗衰老药物,吹捧为“青春之泉”,也不是抗癌药物尚未出现,由加州大学伯克利分校的科学家今天出版的第一个人类端粒酶的分子结构的详细图片应该启动,努力,让更多的有针对性的药物筛选和新药的智能设计。

“这是一段很长的时间。花了很多的持久性,”凯瑟琳·柯林斯说,加州大学伯克利分校的分子和细胞生物学教授曾在26年的酶。

柯林斯和Eva诺加利斯,分子和细胞生物学的教授,是一篇论文的资深作者描述人类端粒酶的三维分子结构本周发表在《自然》杂志上。

瓶颈之一是获得纯的样品这个复杂的分子,由六个RNA组成的骨干装饰类型的蛋白质移动加DNA染色体的末端。世界各地的实验室讨论酶是否单独操作或连体双胞胎,以及有多少蛋白质装饰RNA骨干。

这些问题没有达成共识,就很难设计一个药物靶分子机器,要么破坏端粒酶活性,从而阻止癌症,提高了端粒酶水平,或者重启端粒酶,也许'身体快速骨髓移植后细胞分裂。

视频解释详细的端粒酶结构的体系结构。(信贷:凯利Nguyen)

新发现的结构仍然缺乏细节,但结合人类端粒酶的基因序列的知识,它提供了足够的信息开始考虑为药物潜在的目标,第一作者Thi黄平君Duong说“凯利”阮,加州大学伯克利分校的米勒研究所博士后研究员。

“人类端粒酶的最佳图像分辨率只有30埃;我们可以得到大约7到8埃分辨率使用冷冻电子显微镜,”凯利说。“当我得到了,我可以看到所有的子单元——总共有11个蛋白亚基的时刻,“哇,哇,这是如何结合在一起的。”

阮,柯林斯和诺加利斯正在积极努力改善决议3或4埃-大小的两个碳原子为药物设计是充分的。

端粒酶在端粒

首次在分子水平上检测到端粒在1970年代末由伊丽莎白·布莱克本,然后现在在加州大学伯克利分校和总统荣誉退职的La Jolla的索尔克生物研究所,加州。与纤毛原生动物四膜虫,她和她的同事们表明,染色体的末端被重复的DNA序列。手持端粒序列的知识,研究人员表明,端粒在多细胞生物组织成长短每次细胞分裂。端粒保护DNA链的磨损和损坏的结束,就像鞋带的塑料提示。他们减少每次细胞分裂被认为保护我们免受癌症,当细胞被劫持并从事不断扩散。

于1985年在加州大学伯克利分校,布莱克本,然后学生的卡罗尔·格雷德发现端粒酶,一种酶,这种酶增加了DNA染色体的末端,延长,延长细胞的寿命。布莱克本,格雷德和另一个同事,杰克Szosak,分享了2009年诺贝尔生理学或医学奖端粒酶的发现。

科学家已经发现,在人类和其他多细胞生物,只在胚胎端粒酶表达,而不是大多数成年细胞。这意味着大多数细胞在出生有一个预先确定的生长和分化的能力,在他们死后。许多科学家相信,耗尽染色体端粒是衰老的一个主要原因。

柯林斯一直试图确定端粒酶的结构自从第一个人类端粒酶蛋白被发现在1997年,她和她的同事发现,广泛的许多蛋白质特征的大型酶,以及端粒酶RNA发夹结构的破裂的骨干。然而,这些对象是如何结合在一起的是一个谜,因为来自不同实验室的相互矛盾的结果。

阮能够隔离活跃的酶和净化它比任何人之前,和采用新的,先进的冷冻电子显微镜确定激活端粒酶的结构明确。低温电子显微镜技术对确定化合物的分子结构不能结晶并与x射线成像,和它的开发者获得了2017年诺贝尔化学奖。

根据诺加利斯,低温电子显微镜是研究人类端粒酶的理想人选,因为它可以处理极少量的纯化样品,它可以产生一个即使被研究分子结构高度灵活,与人类端粒酶一样。

加州大学伯克利分校的团队结构,Nguyen说,很明显,为什么在端粒酶基因突变的蛋白质干扰酶引起的疾病。1999年,柯林斯发现第一个已知的人类疾病引起的端粒酶突变:端粒酶蛋白的突变称为dyskerin负责一种罕见的疾病称为角化病congenita。患者出现贫血以及皮肤和肠道问题,和最常死于骨髓衰竭。

Collins说,原因是,有两个dyskerin绑定到RNA分子骨干,不仅接触到网络的其他蛋白质,也触摸彼此,和致病突变阻止这些联系,严重的能力RNA在细胞生存支柱。一些孩子与角化病congenita端粒酶水平约25%的正常,不到二十年的寿命。那些端粒酶通常达到正常水平的一半在中年健康危机。

柯林斯是欣喜若狂,终于有一个明确的结构端粒酶和期待学习更多关于复杂的装配过程的一个最复杂的酶在体内:核糖体聚合酶一样复杂,读取RNA产生蛋白质。

“我不认为这将是这个复杂当我决定研究这个分子,”她说。“我在1991年成为好奇端粒酶是如何工作的,当我刚刚完成作为一个研究生,我正在寻找一个非常简单的聚合酶系统来理解核酸相互作用。我想,我的上帝你不能比这更简单。这是超级幼稚。”

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参考:阮,t·h·D。Tam, J。吴,r。水鸟,b . J。涂装,D。诺加利斯,E。、柯林斯& k (2018)。低温电子显微镜substrate-bound人类端粒酶全酶的结构。自然,1。https://doi.org/10.1038/s41586 - 018 - 0062 - x