不朽的蛋白质显示抗衰老的秘密

朱利安·陈教授的研究从实验室在分子科学学院在亚利桑那州立大学最近发现端粒酶催化循环的一个至关重要的一步。这种催化循环决定人类端粒酶酶合成DNA的能力“重复”(6个核苷酸的特定DNA片段)到染色体末端,所以承受永生细胞。理解底层的端粒酶的作用机制提供了有效的抗衰老治疗的新途径。

典型的人类细胞永远是致命的,不能更新自己。伦纳德海弗利克半个世纪以前的经验显示,人类细胞复制寿命有限,老细胞更快达到这个极限比年轻细胞。这种“海弗利克极限”的细胞寿命直接相关的独特的DNA重复发现遗传material-bearing染色体的末端。这些DNA重复保护性限制结构的一部分,称为“端粒”,保护染色体末端的一种不必要的,毫无根据的DNA重组基因组的不稳定。

每次细胞分裂时,端粒DNA收缩,最终将无法保护染色体末端。这种不断降低端粒长度函数作为“分子钟”,计数到细胞生长的结束。细胞生长的能力下降是与衰老过程密切相关,人口减少细胞的直接导致弱点,疾病和器官衰竭。

青春之泉在分子水平上

抵消端粒萎缩过程的酶,端粒酶,唯一拥有的关键延缓甚至逆转细胞衰老过程。端粒酶抵消细胞老化,延长端粒,增加了DNA重复添加到分子时钟倒计时时间,有效地延长细胞的寿命。端粒酶延长端粒通过不断合成短6个核苷酸的DNA重复序列——DNA的基石——“GGTTAG”到染色体末端的RNA模板位于酶本身。然而,端粒酶的活性是不足以完全恢复失去的端粒DNA重复,也不阻止细胞老化。

逐渐缩小的端粒复制的能力产生不利影响的成人干细胞,细胞恢复受损组织和/或补充我们身体的衰老器官。端粒酶的活性在成体干细胞只是减缓了倒计时的分子钟和不完全使不灭这些细胞。因此,成人干细胞变得筋疲力尽岁个人由于端粒长度缩短,导致增加治疗时间和器官组织退化细胞数量不足。

利用端粒酶的全部潜力

了解端粒酶的监管和限制持有的承诺改变端粒缩短,细胞老化有可能延长人类寿命,提高老年人的健康和健康。研究高效的实验室最近发现端粒酶催化循环的一个至关重要的一步,限制了端粒酶合成端粒DNA的能力重复到染色体末端。

“端粒酶有一个内置的制动系统,以保证正确的精确合成端粒DNA重复。然而这捍卫刹车,端粒酶的总体活动也受到了限制,”陈教授说。“找到正确的方法释放刹车在端粒酶有可能恢复失去的成体干细胞端粒长度,甚至逆转细胞衰老本身。”

这种内在制动器的端粒酶是指暂停信号,编码端粒酶RNA模板内的本身,这种酶停止DNA合成序列的最后“GGTTAG”。当端粒酶启动时DNA合成未来DNA重复,这个暂停信号仍然活跃,限制了DNA合成。此外,制动系统的启示终于解决了几十年的神秘为什么一个特定的核苷酸刺激端粒酶活性。通过专门针对暂停信号,防止重启DNA重复合成、端粒酶功能增压可以更好的防止染色体端粒的长度减少,有可能恢复人类成体干细胞老化。

人类疾病,包括角化病congenita、再生障碍性贫血和特发性肺纤维化遗传突变,影响端粒酶活性和/或加速端粒长度的损失。加速端粒缩短相似早衰增加器官恶化和缩短病人的寿命相当不足的细胞群。增加端粒酶活性是看似最有前途的治疗这些疾病的方法。

而增加端粒酶活性可能带来青年老化细胞和治疗过早老化这样的疾病,太多的好事可以损害个人。就像年轻的干细胞端粒酶来抵消使用端粒长度损失,癌细胞利用端粒酶保持异常的和破坏性的增长。增强和调节端粒酶功能必须精确地执行,走一条狭窄的细胞恢复活力和提高患癌症的发展。

不同于人类干细胞,体细胞构成人体的绝大多数细胞和缺乏端粒酶活性。人类端粒酶缺乏症的体细胞可以减少癌症的风险开发、端粒酶燃料控制癌细胞的生长。因此,提高端粒酶活性的药物不加区别地在所有细胞类型并不理想。向精确的目标增加端粒酶活性有选择地在成体干细胞,这个发现揭示了端粒酶催化循环的关键步骤作为一种重要的新药的目标。小分子药物筛选或旨在提高端粒酶活性完全在干细胞治疗疾病以及抗衰老治疗不增加罹患癌症的风险。

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参考:陈,Y。Podlevsky, j . D。Logeswaran D。、陈& j . J.-L。(2018)。单核苷酸结合一步限制人类端粒酶重复添加活动。EMBO杂志。https://doi.org/10.15252/embj.201797953