关键事件控制的时间我们的生物钟

分子时钟同步我们的身体在我们的细胞周期的日夜,提示我们对睡眠和清醒,和开车的日常周期几乎在我们生理的方方面面。科学家在研究我们的生物钟的分子机制已经确定了关键事件控制时钟的时间。

新发现发表在分子细胞揭示分子相互作用的重要细节,扰乱了人的一种遗传睡眠障碍被称为家族性睡眠相位超前综合征(FASP)。综合征是由基因突变引起的,缩短了时间的时钟,让人们极端“早上云雀”,因为其内部时钟操作20小时循环,而不是我们的星球的24小时周期同步。

“这就像拥有永久的时差,因为他们的内部时钟永远不会赶上昼长,”嘉莉说通讯作者Partch,加州大学圣克鲁斯分校的化学和生物化学教授。“FASP突变被发现在20年前,我们知道它有巨大影响,但我们不知道为什么。”

FASP突变影响的核心时钟蛋白质之一,被称为时期,改变单一的氨基酸在蛋白质的结构。新的研究表明这一变化扰乱了周期蛋白的相互作用与激酶酶(酪蛋白激酶1),减少周期蛋白的稳定性和缩短一个时钟周期的重要一步。

第一作者乔纳森·菲尔波特UCSC Partch的实验室的一位博士后研究员,解释说,磷酸激酶酶调节时期通过附加团体(这一过程称为磷酸化),有两个不同的蛋白质,它可以这样做。磷酸化的“degron”区域标记蛋白质的降解,而磷酸化FASP地区的稳定。退化和稳定之间的平衡决定了时钟周期的长度,和FASP突变平衡的倾斜对降解周期和周期的缩短。

“有大约四个小时缩短的时钟当你有这种FASP突变,”菲尔波特说。

这项新研究的一个重要发现是,磷酸化FASP地区抑制激酶的活动。这种反馈抑制机制使时期能有效地调节自己的监管机构,放缓的磷酸化degron地区和延长周期。“我们需要这暂停按钮来减缓原本是非常快的生物化学、“Partch说。

研究人员表明,抑制磷酸化FASP地区的结果绑定到一个特定的网站激酶,这可能是药物的目标。

“我们可以开始考虑这是一个可调系统,”菲尔波特说。“我们已经确定了区域潜在的激酶通道优化治疗应用活动。”

Partch指出,大多数药物靶激酶工作通过阻断酶的活性部位。”,基本上是一把锤子,关闭激酶活性,”她说。“但随着新发现的口袋独特的激酶,我们可以针对这些来调节其活动以一种更可控的方式。”

这不仅可以帮助患有家族性睡眠相位超前综合征,而且那些睡眠周期由轮班工作中断,时差和其他现代世界的挑战。

这项新研究的另一个惊人的发现是,激酶酶的反馈抑制蛋白质也发生在果蝇的时期,即使磷酸化网站是不同的。

“原来的短周期突变的果蝇在1970年发现,一样的短周期FASP的突变在人类,”Partch说。“这种机制可能是在多细胞动物的进化。这一事实已经根植于地方这么长时间显示是基本使生物钟在地球上有一个24小时的周期。”

Partch和菲尔波特说,他们与多个实验室其他机构的合作使他们超越他们的实验观测研究从多种角度的时钟机制。研究包括使用核磁共振光谱学、分子动力学的模拟和人类细胞系基因工程,以及描述相同的人类和分子机制果蝇果蝇。

“这是一个很好的合作团队,”Partch说。

参考:菲尔波特JM, Freeberg,公园J, et al。时期磷酸化导致CK1活动的反馈抑制控制生理期。摩尔细胞。2023,83 (10):1677 - 1692. e8。doi:10.1016 / j.molcel.2023.04.019

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