大米实验室发现分子威尔逊疾病的线索

利用计算机模拟和实验室实验,物理莱斯大学生物化学家发现了如何小基因突变;这是导致威尔逊的疾病;巧妙的结构变化大,复杂的蛋白质,人体用来防止铜积累有毒水平。

“我们研究的蛋白质是像一个大难题,”作者说Agustina Rodriguez-Granillo,大米在生物化学和细胞生物学的博士生进行数学模拟和实验室研究。

“威尔逊疾病的基因发生突变,导致大多数情况下是众所周知的,但我们的研究着眼于整个拼图看到这么小的突变可以改变这样一个庞大而复杂的形状和功能蛋白质。”

问题被称为ATP7B蛋白,是一个坐落在一个内部的多区域蛋白膜和调节人体细胞内铜原子的运动。尽管大量的铜可以有毒,我们的身体需要少量关键酶参与,例如,呼吸和大脑功能。ATP7B行为像一个仓库经理,锁定散装数量的铜和将它用于这些蛋白质。

Wilson病是一种遗传性疾病,它改变了ATP7B蛋白的能力工作,导致铜建立有毒水平在肝脏、大脑、眼睛和其他器官。随着时间的推移,疾病可引起危及生命的器官损伤。威尔逊疾病在全世界影响多达150000人。

这项新研究是网上《分子生物学》杂志上。它专注于威尔逊疾病的基因缺陷导致大多数情况下。造成缺陷,称为H1069Q,当只有一个ATP7B超过1400个氨基酸的改变。氨基酸是组氨酸位于1069位置。致病形式的蛋白质,这组氨酸被替换为一个谷氨酸。

“这突变发生在关键位置的蛋白质通常结合分子称为ATP提供能量的蛋白质需要铜从一个地方搬到另一处,“研究合作者Pernilla Wittung-Stafshede说,生物化学和细胞生物学副教授大米和Rodriguez-Granillo的顾问。

Wittung-Stafshede,瑞典于默奥大学的化学教授说,“过去的研究相比,突变蛋白的行为与nonmutant,发现差别不大,所以不清楚这个小变化导致了毁灭性的影响在威尔逊的疾病。”

使用实验数据和计算机模拟的结合,特别考察了部分蛋白质称为N-domain H1069Q突变发生,Wittung-Stafshede Rodriguez-Granillo和博士后研究员埃里克Sedlak(现在在圣安东尼奥德克萨斯大学)证实,ATP的功能显著降低的突变形式的蛋白质。他们还发现,突变引起的结构性变化在其他部分蛋白质突变远离的网站。

“这意味着循环有一定的重要性,也许在监管ATP7B的活动,我们打算跟进这个在未来的研究中,“Rodriguez-Granillo说。