X染色体对性别差异的贡献“被低估了”

几乎在我们的身体每一个细胞都包含对每个染色体,这些都是相同的,但对一个例子:我们的性染色体。男性通常有一个X和一个Y性染色体,而女性通常有两个X染色体。近年来,研究表明,这些不同的染色体可以影响远远超过性别决定。性染色体的基因表达出现在健康和疾病导致的性别差异,男性和女性的经验从某些疾病的发病率,症状的疾病,对药物的反应,和更多。例如,女性更容易患自身免疫性疾病,而男性则更容易患心脏病。

大卫·怀特黑德研究所成员页面花了他的职业生涯了解X和Y之间的差异导致这些性别差异,但最近的一个项目正在他的实验室在一个新的方向:了解X染色体之间的差异导致的性别差异。虽然女性的两个X染色体包含相同的基因,他们有不同的基因表达模式。新页面和阿德莉娅娜圣罗马博士后的研究揭示了两种类型的X染色体是多么不同。研究结果,发表在《华尔街日报》细胞基因组学2月8日,显示一种类型的X染色体,称为不活跃的X染色体,可以调节基因表达的其他类型的X染色体,被称为积极的X染色体。他们的工作表明,不活跃的X染色体基因调控中扮演了角色,最有可能的是,在健康和疾病的性别差异。

差异植根于历史

女性的两个X染色体基因表达有不同的活动,因为性染色体的进化历史。X和Y从一对性染色体进化相同的性染色体。由于这种血统,性染色体仍然包含基因调节性别差异的重要外,如基因有助于我们的免疫系统或整个身体调节基因的表达。然而,随着时间的推移,Y染色体萎缩,失去了大部分的基因。研究人员认为,为了弥补损失的必要的基因在Y,相应的X染色体上的基因表达增加。这确保男性仍有必要从他们的性染色体的基因表达水平,但现在女性,与X的两个副本都加班,基因表达水平过高。为了解决这个问题,我们的身体发展这一过程被称为X染色体失活,而大多数基因在所有但一份每个单元中的X染色体是沉默的,或者关掉。这意味着,每一个人,男性和女性一样,有一个X染色体的拷贝工作全面加强积极的X染色体。在男性中,活跃的X染色体与Y染色体配对,在雌性,搭配了一个所谓的不活跃的X染色体,而大部分的基因关闭。

尽管X染色体失活的演变,一些不活跃的X染色体上的基因比例仍表示,如基因Y染色体上的积极对应。先前的研究表明,四分之一的基因活性X,事实上,活跃,所以研究人员一直意识到染色体并非完全沉默。然而,它仍然是常被描述为一个被动副本玩备份更积极的合作伙伴。圣罗马的工作表明,不活跃的X染色体的基因表达比这更强有力的和复杂的。

性染色体的频谱

为了理解不活跃的X染色体基因表达的贡献,圣罗马页面实验室里和他的同事们收集了出生的人的血液和皮肤样本与不寻常的组合性chromosomes-everything XXXXY X0(一个X染色体)。这些不同的染色体的人经常会有健康问题;例如,X0雌性特纳综合症,会导致心脏缺陷,听力障碍,等等;和XXY雄性Klinefelter综合症,可以导致不育,弱的肌肉等等。页面和圣罗马希望他们的研究能够提供有用的见解这些健康问题以及XY XX男性和女性之间的性别差异。

的人不止一个X染色体,每个X,但一个是一个不活跃的研究者画X性染色体基因表达,测量每个基因的表达水平变化的每一个不活跃的X,对于任何从零到三个不活跃的X染色体,以及不同数量的Y染色体。他们也看的相对贡献的整体表达活跃的和不活跃的X染色体。有人可能认为他们创造的图形是相对简单的:在不活跃的基因关闭X染色体,基因表达水平不会改变在所有的副本不活跃的X数量的增加。的基因,基因表达水平与两个X染色体,双三三个X染色体,等等。当研究者观察染色体X以外的额外copies-namely, Y染色体这本质上是他们观察到的模式。从额外的X染色体基因表达,然而,并非如此简单。

每个额外的不活跃的X染色体相同基因表达的变化。然而,研究人员发现一个令人惊讶的多样性在X染色体基因表达水平。每个额外的不活跃的X的存在可能会增加一个基因的表达和20%的另一个人的70%。然后结果变得更加奇怪:对于某些基因,添加一个不活跃的X减少他们的表情。只对一些基因表达活跃的X染色体,并完全沉默不活跃的X,额外的不活跃的X染色体却改变了他们的表达水平。

这些差异导致研究人员一个惊人的发现。X染色体不彼此独立的函数。相反,不活跃的X染色体可以调节活动X染色体上的基因的表达。换句话说,一些不活跃的X染色体上的基因调节活动X染色体上的基因,拨打他们的表情。,研究人员发现,38%的X染色体基因的两种细胞类型测试影响的存在不活跃的X染色体,因为基因表达的活性X,或者因为不活跃的X调节他们的表达活动,或通过某种组合的两种机制。

这些发现表明不活跃的X在基因表达中扮演更积极的角色比以前欣赏和监管。而不仅仅是active X染色体的次席,有时不活跃的X是协调,有时甚至进行其合作伙伴。

反思的作用活性X在健康和疾病

页面和圣罗马希望他们的发现将有助于重新研究性别差异。先前的研究这些差异背后的机制都集中在有X和Y染色体的影响。页面和圣罗马的工作表明,研究人员还需要考虑如何存在(女性)或缺失(男性)的一个不活跃的X染色体导致性别差异。

“地球上的每一个人都有一个活跃的X染色体,所以第一个X染色体真的没有贡献,我们认为,男性和女性之间的差异,”页面,说他也是一个麻省理工学院的生物学教授,与霍华德•休斯医学研究所研究员。“如果我们从说女性是XX,男性是XY,说女性是Xi(有一个不活动的X)和男性Y,真正关注的问题”。

页面实验室研究人员已经开始使用他们的发现X染色体基因,可能是重要的性别差异在健康和疾病。从他们的表达变化的基因列表基于一个不活跃的X的存在,研究人员在前十名名单缩小的基因需要保持一个特定的表达水平,否则将会有严重的负面影响。这些基因也可能导致健康问题与不同典型的性染色体组成有关,因为他们的表达水平的变化是最有可能对细胞有强烈的影响。

“这是一种新的方式思考X染色体是如何表达的,以及它如何可能影响我们的生物学,”圣罗马说。“这十大名单将非常有趣的考虑在未来的这些基因的表达水平是如何影响细胞和组织的方式非常基本的。”

参考:圣罗马AK,戈弗雷AK, Skaletsky H,等。人类不活跃的X染色体的调节表达积极的X染色体。细胞基因组学。杂志2023;3 (2):100259。doi:10.1016 / j.xgen.2023.100259

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