发现有效的单极纺锤体和选择性抑制剂1 (MPS1)激酶

蛋白质激酶MPS1纺锤体组装检查点信号是一个关键组成部分,异常的过表达在很多人类癌症。MPS1是排名前25位的基因过表达与肿瘤染色体不稳定和非整倍性;PTEN-deficient乳腺癌肿瘤细胞尤其依赖MPS1生存使它成为肿瘤学感兴趣的目标。在这个演讲我将有效和选择性MPS1抑制剂的发现和优化基于1 h-pyrrolo [3、2 c]吡啶脚手架,遵循基于结构的设计和MPS1抑制细胞特征。我们的研究产生了强有力的和选择性的化学复合CCT251455工具,而稳定的活性构象MPS1与激活循环命令的方式与ATP和衬底peptide-binding不相容。CCT251455显示良好的口头和药动学特征显示剂量依赖性抑制的MPS1 HCT116人类肿瘤异种移植模型。因此,一个有吸引力的工具化合物进一步阐明MPS1抑制的治疗潜力。