仔细看看药物动力学

药物用于预防、缓解和治疗各种疾病,从常见的流感病毒急性感染慢性疾病如关节炎。尽管药物开发的支出增加,只有~10%所有药物的第一阶段最终获得监管部门的批准由美国食品和药物管理局(FDA),肿瘤药物有最低的成功的可能性。绝大多数(39%)的那些由于未能获得批准可怜的理解药物动力学的影响药物化合物的有效性、安全性和毒性。在本文中,我们将了解药物动力学的四个主要阶段,吸收、分布、代谢和消除(ADME),并讨论影响他们的因素。

吸收

药物动力学的第一阶段是指吸收药物的方式从制药配方被吸收到血液中。影响吸收是一个主要因素药品监督管理局路线。有各种不同的路线包括口服(吞咽和摄入),鼻(吸入)、皮肤(皮肤),眼部和静脉注射,这些路线选择取决于目标组织的位置。静脉注射是唯一的治疗方法,药物直接进入血液而在其他方法,药物前必须跨膜进入血液。例如,摄取药物必须穿过胃肠膜在消化道,和药品管理的眼睛需要穿过外层膜。

一种药物是如何被吸收到血液中影响其生物利用度和目标是最大限度地提高药物生物利用度。选择药物管理局路线并不是一个简单的过程,因为每个方法都有特定的优点和缺点。在静脉注射的情况下,生物利用度将是100%,但这是一种侵入性的过程,可以阻止消费者有恐惧症的针。另一方面,尽管口服药物管理局通常是首选路线由于易于被消费者接受,药物配方等因素(即。,药物是否可以包装成胶囊,解决方案,平板电脑),物理化学性质(如化合物溶解度),胃肠道中转时间和困难的渗透肠壁可以显著降低药物生物利用度。

技术进步,提高疗效和安全性也影响药物管理局路线。例如,顾博士甄加州大学的生物工程教授,开发了自动调整的皮肤贴片胰岛素和胰高血糖素,以及皮肤的药物癌症治疗。

Gu说皮肤药贴药正变得越来越流行,因为它可以通过组合传感和按需药物释放、提高疗效和安全性通过促进病人的依从性和容易删除补丁的不良副作用。他还预计,随着电子设备变得越来越便宜,借助人工智能精确的剂量,透皮给药系统的使用将成为更受欢迎。

有四个主要方法一个药物分子可以横向细胞屏障膜,进入体循环。第一个机制是被动扩散,不需要能量,仅仅依赖于浓度梯度。一个药物分子将从一个地区扩散浓度较高的地区较低的浓度。药物脂溶性和存在于un-ionized形式更容易扩散通过细胞膜脂质比带电同行更亲脂性的。第二个机制是passive-assisted扩散的被动扩散传输原理一样,除了借助细胞膜上的蛋白质载体作为流入泵。注意,还有蛋白质转运蛋白22等作为射流泵运输药物化合物回间隙空间。第三个机制是主动运输,能源花使运输药物穿过细胞膜。最后一个机制是内吞作用涉及药物的封装,连同其他细胞外的材料,和随后的细胞融合,使其内化。

药物的分布

后一个药物分子进入血液,分布在间质(空间周围的细胞)和细胞内的液体。细胞和组织接收变量需要大量的药物对不同时期也保留。

药物分布是影响多血管的组织。器官如肺,肝脏和肾脏是高度血管化倾向于获得更多的药物。另一个主要因素影响药物分布与血浆蛋白结合,如白蛋白、糖蛋白、脂蛋白。这些蛋白质可以绑定到药物阻止他们被运送到组织和细胞。一些肾脏条件涉及到高血浆蛋白可以影响药物分布。一个药物分子的分子大小也会影响它可以采取多好,分布式和留存。

穿越血脑屏障

药物分布到大脑是特别具有挑战性由于高度选择性紧密连接形成的血脑屏障内皮细胞。这一障碍阻止溶质包含在血液进入大脑内的细胞外液。为了促进药物分配进入大脑, 策略 正在探索,如抑制brain-to-blood流出运输活动,提高活动的blood-to-brain转运蛋白对不同生物分子甚至超声波刺激血管周围的血脑屏障。研究人员还创建了被称为材料 nano-hydrogels 封装化疗药物和可以携带brain-targeting肽增强药物分布进入大脑。

“局部药物分布是很重要的,确保最大的药物疗效和安全性。在这方面,材料 水凝胶 可以控制药物分布很有帮助,”说的吗 欧文·芬顿博士 化学和生物分子工程学助理教授在新加坡国立大学。

”两个重要的水凝胶类包括自然形成的水凝胶和综合形成的水凝胶。自然形成的水凝胶可以购买商业来源,经常有良好的生物相容性,但他们不太可调以及批次之间可以有变量属性。另一方面,综合形成的水凝胶更可调,有很好的批次一致性属性。然而,这些材料必须在实验室合成。”

芬顿说,水凝胶材料可以调节药物的局部分布在交付和可以减轻挑战与重复剂量包括病人不符合。此外,在医学领域进一步探索生物和细胞疗法,水凝胶将继续作为一个重要的材料类改善药物输送。

新陈代谢

药物进入人体后,它开始由各自的组织和细胞代谢是分布式的。“代谢物”一词指的是产品在生物分子药物代谢。后代谢,药物可能成为灭活,有毒或改变成一种使它与其他药物和生物分子活性。

药物的代谢稳定性高度影响其最佳用量。较低的药物代谢稳定性需要多个剂量以确保合适的治疗水平。另一方面,药物代谢稳定性高的可能异常长的半衰期,使它有毒。

作为药物往往是分布式和高度血管浸润肝组织代谢,药物毒性的特点是特别重要的。的不良的结果路径的概念是一个有用的框架,用于药物发现专业人士,帮助收集更全面了解分子和细胞毒性顺序发生。这个模型提供了可能的代谢途径参与药物代谢和建议的方法来描述药物安全性和毒性。

也是相关的防止不良药物之间的相互作用可导致巨大的经济损失和发病率。然而,在某些情况下,药物之间的相互作用可能是协同,提供更大的治疗效果。为了测试潜在的相互作用,研究人员正在建设在体外3 d模型和发展深度学习的方法预测药物不良事件和行动的潜在机制。

消除

消除或排泄是舞台,代谢药物化合物从身体——通过尿液,粪便,汗水和呼气。最常见的消除的途径是通过肾脏。游离药物化合物可以通过肾小球滤过。这个过程的近似分子量切断是30 - 50 kDa。关键是在被代谢,产生的代谢物可以排泄积累可能导致负面影响。一般来说,脂溶性化合物更容易积累比水溶性的。

计算工具来预测ADME

ADME研究有用的工具来预测和优化药物发现进程。药物发现通常开始于一个巨大的药物化合物库必须测试来确定个体吸收和溶解特性,在被测试在体外和在活的有机体内分析了解他们的分布、代谢和消除。各种各样的在体外(96板荧光宣读,2 d细胞培养,3 d微流体等)在活的有机体内(果蝇、斑马鱼、啮齿动物)检测可用于描述药物的ADME概要文件。然而,这样的测试也可以是昂贵的时间和劳动密集型的,和一些方法缺乏生理与人类疾病的相关性。

研究人员还开发了计算模型使便宜,更高的吞吐量预测药物化合物库进行比较的物理化学性质药物已知的药物属性。此外,在网上三维模型的细胞和组织也被亲油性的形像造的,了解不同的药物特性和分子大小会影响ADME过程。

结论

药物和更大的有效性和安全性的必要性从未更由于急性和慢性疾病的发病率上升。ADME过程提供了一个极好的药物开发者和虚拟框架计算模型有助于补充传统的物理方法在努力加速药物发现。