在康妮Elson五,她的记忆力和注意力开始下滑。康妮的父母带她私人听觉测试,怀疑她是很难听到。但是在第二年,康妮开始有问题她的平衡和小失神发作,她的医生建议她将增长。最终,康妮的母亲尼古拉和她的丈夫伊恩决定带她离开学校离家不远的烦恼,坎布里亚郡,完全。尼古拉告诉188金宝搏备用她联系了康妮的幼儿园教师如何从先前的学校给一个诚实的、专业的意见。“我还记得幼儿园老师的原话,当我收集康妮——“你需要一个人有一个很好的,长期看她。这是不一样的小女孩,幼儿园9个月前,”尼古拉说。
医疗体系开始向齿轮旋转。康妮被众多的测试,包括计算机断层扫描(CT)扫描,利用x射线体内创建详细的结构图像,包括大脑。破碎的消息回来:康妮患有大脑退行性条件。
MLD如何影响身体吗
康妮的医生诊断她和一个叫异染性脑白质营养不良的状况(MLD),一种罕见的遗传疾病。MLD始于微小的细胞被称为溶酶体的小隔间里。这些本质上是细胞的垃圾处置——浪费组件从其余的细胞被发送到溶酶体被分解。但在MLD,家庭条件的一部分被称为溶酶体储存障碍(lsd),分解过程本身分解。这是因为MLD的人缺乏一个关键蛋白质,arylsulfatase或ARSA,负责把一个类的分子称为硫苷脂。硫苷脂是多功能脂质角色,整个身体包括胰岛素分泌和血凝块的形成。在大脑和神经系统,硫苷脂有特别重要的工作。在这里,他们调节脂肪分子称为髓鞘的形成。
髓神经细胞保护我们也为我们的大脑信号作为电绝缘体。这使他们的快速传播,这对我们的身体功能至关重要。
但在MLD硫苷脂成为身体的敌人。没有分解的能力,与硫苷脂溶酶体开始溢出,细胞在体内积累。硫苷脂一波席卷内部器官,如胆囊。但大脑是最具破坏性的影响。硫苷脂,通常谨慎控制器的髓鞘,现在不传遍这个保护层,摧毁了它。没有髓鞘,大脑信号开始分解,影响运动和认知。这次的损坏是在其他脑部疾病,一些情况下MLD甚至被误诊为多发性硬化症(MS)——但与病理学女士在MLD变性非常快速,总是致命的。
而独自MLD仅影响全世界约1 100000人,“罕见”条件影响大约5%的世界人口。
有几个MLD的不同亚型。确切的亚型患者发展似乎是基于突变出现在他们的类型ARSA基因。对于一些孩子来说,足够的剩余酶活性存在让他们保持健康,直到成年。对另一些人来说,清单3和16岁之间的症状。最严重形式的条件有一个出现在婴儿期。
MLD是一种常染色体隐性状态。这意味着它可以从完全继承了父母的影响。康妮的诊断后,她的弟弟乔也进行基因突变检测(也叫ARSA),编码了ARSA。结果回来时毁灭性的结论:乔,表面上健康的孩子,也有突变,最终导致MLD。
基因治疗提供了希望
这是一个故事,许多家庭与所谓的“罕见”疾病的脸。虽然MLD仅影响大约在100000年人在世界范围内,“罕见”条件的影响大约5%的世界人口。这些条件,72%是遗传,70%的儿童发病。
lsd的人类能面对最赤裸裸的残酷的条件。其他的例子包括Fabry疾病,可损害肾脏,导致的燃烧全身疼痛,和尼曼氏病,C类型产生快速的童年痴呆。这些都是可怕的,无法治愈的疾病。
但在康妮和乔确诊,严峻的MLD的病人的预后是快速变化的。通过一个广泛的在线搜索,父母发现临床试验已经开始开发一种治疗MLD, 800英里以外的米兰。这次审判是位于这个城市的圣拉斐尔医院弗朗西斯卡Fumagalli博士领导的一个团队,包括。
Fumagalli帮助开发的治疗医院的圣拉斐尔Telethon基因疗法研究所atidarsagene autotemcel(称为arsa-cel),是一个巧妙的和创新的基因治疗。
arsa-cel是如何工作的
在arsa-cel, Fumagalli告诉技术网络,造血188金宝搏备用干细胞(hsc),驻留在孩子们的骨髓中提取和转基因。以前无法产生ARSA,后处理这些细胞里塞了满满的酶。一旦被到病人的血液,整个身体,新细胞旅行Fumagalli说。“MLD疾病涉及中枢和周围神经系统。新细胞进入大脑,引起居民人口的小胶质细胞能够提供酶周围的细胞。“这包括细胞引起髓鞘,这意味着有毒硫苷脂碎成碎片并呈现无害的。
基因治疗是什么?
基因疗法 特定DNA序列引入到病人的身体应对疾病的症状,预防或治愈。基因改变可能涉及功能性基因被添加到替换丢失或非功能性。其他治疗方法包括使用的核酸序列修改体内基因表达的方式。正越来越多地使用 基因编辑技术 在目标地点,改变细胞DNA来治疗疾病。简单总结掩盖了一个非常复杂的过程,在实验室和诊所。患者的一个主要挑战是,免疫系统必须成为一个干净的石板,以确保足够的修改细胞到大脑。“我们需要恢复整个造血干细胞系统,“Fumagalli解释道。启用这个,一个激进的计划的化疗用于消除病人的肝星状细胞。然后注入新的加强肝星状细胞,但病人必须忍受等待时间期间,他们在一个叫发育不全的状态,他们大大免疫功能受损。“孩子呆在一个无菌室等他们恢复之前的几个星期可以回家,回到正常的生活,”Fumagalli说。
当尼古拉和她的家人意识到arsa-cel,它仍在早期临床试验阶段。像许多此类试验药物的disease-combating能力使或打破了化合物,严格的合格标准谁能够访问的治疗决定。虽然乔,仍然在pre-symptomatic阶段,是合格的,康妮的症状在前一年度先进太远了,她不再足以参加审判。
变革性的影响
尼古拉和她的家人开始国外的繁重的航行,带着他们的两个脆弱的孩子。乔和审判上的其他孩子不得不容忍他们被给予化疗的副作用,如脱发、皮肤斑驳。但基因疗法本身所带来的好处是显著的和持久的。Fumagalli和她的同事发表的一篇论文《柳叶刀》相比于试验进展如何对一群历史案例研究从arsa-cel面前。在细胞水平上,治疗显著ARSA解雇。与未经处理的情况下,患者最严重infantile-onset MLD的形式显示在酶活性增加了18.7倍。
这增加了变革性影响。
审判必须达到的目标,改善整体运动机能10%表明arsa-cel真的是帮助病人的症状。治疗这一数字吹走。两年后治疗,患儿later-onset MLD显示改进的42%相比,那些不能访问疗法,而参与者的图是最严重影响小儿变异为66%。这些测量一年后,孩子们保持水平的运动机能,治疗没有arsa-cel会进一步下降。
许多临床试验固执和鲜为人知的条件——如阿尔茨海默氏症——平庸的数据输出。这样的结果启动生物技术公司和监管机构之间的争吵在统计意义和部分改进,生产几乎不存在改变病人的生命。arsa-cel,治疗的效果更明显。对每一个因素分析,治疗儿童经历一个快速下降,不恢复。相同的指标显示几乎畅通无阻地发展儿童的治疗。
Arsa-cel是一个令人难以置信的成功——白鲸在治疗罕见疾病。它将被授权商业基因疗法称为Libmeldy®是欧盟在2020年批准使用。运动证明MLD可以治疗已经赢了,但让治疗的病人将会远离简单。
过山车批准
Libmeldy附带了一个巨大的价格标签,每剂约£280万。成本反映了治疗的患者基数较小,一次性使用和不可思议的功效。现在是到各个监管机构决定是否他们可以提供补贴,使MLD患者获得治疗。2021年,英国的药品监管机构——国家健康和保健研究所(NICE) -拒绝Libmeldy在第一次考虑,因成本太高而且缺乏长期疗效数据。个人家庭可能会意志消沉,这样的决定。这就是拥有冷静的头脑和你在一起,了解监管机构如何处理这些决策的复杂性是一个主要的好处。
就是这样一个冷静的头脑的肩膀索菲娅·托马斯病人服务和高级主管协会临床联络人粘多糖及相关疾病(MPS)。托马斯与家庭影响范围的罕见疾病,包括MLD。
托马斯为议员社会工作了20多年,并敏锐地意识到如何通过治疗好一个艰苦的过程,也决定哪些药物和疗法的极其不好的工作可以被脆弱的病人免费访问英国的国民医疗服务制度(NHS)。“历史似乎规定好总是消极的决定在第一次由于不确定性的程度和需要进一步讨论和证据,”托马斯说。”后会发生什么,这是关键。”
她的团队和其他病人群体,托马斯倡导纸了病人和家庭的经历Libmeldy来自世界各地。结果文档证明治疗的改变人生的功效。详细跟踪语句得到关于13个病人收到Libmeldy几年以前。在五个病人完全接受Libmeldy在症状出现之前,没有症状的进展。另一个五人进行治疗期间看到他们的症状稳定。一个孩子未能稳定症状进展后,另一个两人治疗后疾病进展,尽管这仅限于运动而不是认知效果。
白皮书的独特价值是在详细描述如何处理孩子们的生活中受益定性,而不是在一个临床规模。对待孩子们能骑马类,去骑自行车,打篮球,足球,Roblox上创建游戏,一般同龄人分享活动。治疗不仅仅是孩子们受益,但他们的家人。一个母亲造成了白皮书写道,她“100%的妈妈。管理不是20%护士,20%,20%的声音我的孩子得到他们需要的东西,10%的营养师,理疗10%,其余10%的OT, 5%的顾问家庭和所剩无几的妈妈。”
白皮书,还有其他目录宣传语句和其他利益相关者的证据,是报好了。2022年2月,Libmeldy批准第二次问,意思是影响家庭将不得不支付没有访问这个革命性的治疗。对于托马斯来说,这是一个巨大的辩护。更广泛的患者人群中,她说,“纯粹的喜悦。有家庭,觉得给了对未来的希望。治疗不仅救了他们的孩子的生活,但随着parent-carers,他们已经考虑到他们原来的生活。他们有机会住孩子,现在其他的孩子也有机会住。”
筛查的挑战
英勇的倡导与许多病人,科学家和慈善机构,MLD病人在英国现在终于有一种药物,可以治疗的条件。但是康妮和乔的故事表明,一个有效的治疗方法是成功的一半。对于许多罕见的遗传疾病,治疗必须交付早期是一个成功。
在英国,每一个新生儿筛查的一系列潜在的代谢条件用脚后跟针刺测试。这并不涉及基因组测序,而是寻找特定的化学标记的存在表明疾病的存在与否。例如,水平的提高免疫反应性的胰蛋白酶是一个间接标记的遗传疾病囊性纤维化。
图1:在欧洲和中亚地区,没有一个国家像英国一样富有屏幕减少新生儿筛查条件在国家和试点项目除了卢森堡和爱尔兰共和国。图片来源:技术网络。188金宝搏备用数据来源:世界银行/勒布et al ., 2021。
的九个条件筛选在英国是少于在意大利,德国,匈牙利、爱沙尼亚、北马其顿和许多其他西方国家(见图1)。但MLD不在名单上的任何国家。MLD的遗传学是令人沮丧的复杂和复杂的诊断测试的发展。令人惊讶的是,百分之二的人口可能有一个条件ARSA pseudodeficiency,这个关键的蛋白质含量极低,但没有症状产生。代谢试验来检测疾病使用一种称为质谱的强大的技术发达2016年,尽管这没有临床批准。
其他罕见疾病也不在筛选面板。尼克·米德政策主任遗传联盟英国,伞代表一群人生活在所有形式的罕见的疾病在英国,说,这意味着影响组织必须进行“诊断奥德赛”接受治疗。“要花费几年的时间去点你第一次症状的一种罕见的疾病,你在他们面前的专家告诉你的名字你的条件,”米德说。
对于许多罕见的疾病患者,他解释说,有一个战斗只是认为医疗保健专业人士。少数民族背景的人或者不那么正式的教育系统努力可以承认的。“我们发现在报告我们去年2月发表的年轻女性也在努力说服卫生保健专业人士,他们的疾病是需要一个诊断。“对于MLD的儿童和年轻人,他们需要尽可能快速诊断奥德赛。英国国家筛选委员会选择测试,使其在新生儿筛查面板、米德说,重视筛查情况有直接的基因结果关系非常强大和证明。”
对于许多罕见疾病患者有一个战斗只是认为医疗保健专业人士。
这种方法现在看来与其他先进的医疗保健系统的,米德说。“我们觉得作为一个社区,英国已经落后于其他发达国家在我们如何使用这个过程通过新生儿筛查和罕见疾病的新条件到列表在英国相当缓慢。“国家筛选委员会没有回应记者的置评请求188金宝搏备用技术网络。
MLD的基因测试?
有证据表明对现代化的措施。英国政府部门的健康和社会保健(DHSC)发起了一项罕见的疾病行动计划2022年2月为英格兰。计划的首要任务是提高决策是如何在新生儿筛查罕见疾病。基因组学英格兰一个试点运行咨询探索基因筛选的可能性在英国每一个新生儿。这种方法将捕获更多的条件,但仍将需要添加到特定的条件筛选面板。目前尚不清楚是否MLD将成为英格兰条件添加到基因组学的最初的面板和的结果2022咨询关于这个话题并没有被释放。
米德指出,新生儿筛查和post-symptomatic测试是两个非常不同的过程:“如果你看一个健康个体的基因组,有很多可以得出结论从它比如果你看(病人)一个非常明确的疾病影响特定的身体系统以某种方式”。
也有改变的迹象在英国如何重治疗罕见疾病。很好的进行了主要审查2022年1月的评估应用程序。米德说,社区是等待仔细看看修改后的方法是患有罕见的条件。另外,向批准一个新的路线图,叫做高度专业化的技术(HST)通路,于2019年委托好。专为罕见的和非常罕见的疾病,米德说,好似乎只能使用它在有限群非常罕见的条件。而导致批准的药物Libmeldy,米德希望这种狭窄的方法将扩大在不久的将来。
这个个案过程似乎是为它的目的,但当研究人员提高他们对遗传学的理解潜在的罕见疾病,促进基因疗法治疗,这种平衡可能转变。”一个不需要整个系统的分析师认为可能不是可持续的罕见的条件,”米德说。治疗成本数百万但节省了年轻的生命,只是偶尔可以判断经济可行的使用不错,但是如果我们开发类似的治疗患者群体越来越大,将费用结算评估转变吗?米德指出,讨论在欧盟国家之间的风险分担其他医疗系统作为一个潜在的模型。
“我希望,”他总结道,“我们没有看到病人组与议会外标语牌很快因为这意味着有重病人不是在访问一个医学,他们可以做如果决策是不同的。”
“第二次生命”
康妮和乔的故事表明,每一个决定基金或基金一种罕见的疾病治疗有人力成本无法降低到电子表格上的数字。治疗后,乔被要求回到意大利每年一次或两次后续测试。临床医生、护士和医护人员一直不断在他的生活中,只要他还记得。乔的最后一次访问米兰完成了治疗旅程,是在2022年12月。
现在12,乔会做好上学的准备,参加童子军和其他课外活动——他喜欢水上运动和划独木舟,抱怨家庭作业就像同龄人一样。“虽然这看起来小,最无关紧要,”尼古拉说,“人都目睹了MLD的影响会理解我们没什么是理所当然的。“康妮,热爱阅读和写作在她诊断,去年7月去世了。她13岁。
尼古拉说,她意识到几个孩子现在已经能够访问NHS Libmeldy免费。知识“带来了许多情感”为她的家人——破坏另一个孩子不得不认为MLD,喜悦和救济,另一个孩子被她所说的“第二次生命”。
对抗罕见疾病正在进行。开发一个成功的治疗和检查项目是一个努力,可以花上几十年。但孩子们喜欢乔的奖励是无限的和失败的代价太大了。
在意大利,Fumagalli正在试点,使代谢脚后跟针刺测试MLD的新生儿。如果试验成功,她希望程序将在全国范围内推出。在英国,一项运动来得到一个类似的计划和运行仍然存在泥潭在官僚机构。尼古拉的召回事件后不久,她的孩子被诊断出。”我问一个代谢儿科医生为什么MLD不是筛查。他耸了耸肩,轻率地告诉我,英国有一个最严重的级别的新生儿筛查在西方世界。这需要改变,这是不道德的和可耻的;MLD可以筛查和治疗。它不应该把一个孩子的生命拯救另一个人的生活。”
