ADME进步:个性化和计算方法

ADME是一个缩写的吸收、分布、代谢和排泄”,并在药理学药物动力学的一个支柱。在一起,这些特征影响药物的性能和剂量,因此在药物设计至关重要。描述了药物的吸收能力导线从消化道进入血液后口服摄入;可怜的吸收意味着药物可能需要通过静脉注射,这是不可取的。分布包含药物的分散在不同的身体组织,而代谢原研药的变换成“代谢物”催化酶。如果代谢产物是不活跃的,高代谢率转换会降低药物的性能。最后,药物排泄的最终命运是消除身体;无毒的药物,消除半衰期更长更好。ADME概念也可以扩大到包括药物的毒性,ADMET或ADME-Tox,如肝,心脏和急性毒性。

在介绍,简要说明ADME深刻影响药物的属性,长期以来一直是药理学和基石药物发现。近年来,然而,看到一个进化ADME概念。精确的动力药了个性化ADME方法通过药物基因组学基因组药物反应中所起的作用,甚至通过生物钟学,昼夜节律的作用药物疗效和毒性。像许多领域,ADME还拥抱计算方法优化药物的药理特性。最近激增的生物制剂,如抗体,也刺激研究ADME特有的生物制剂。

ADME个性化医学

药物基因组学的研究 inter-individual变异对药物的反应 通过人类基因组变异的基因,即变异基因副本的数量,或单核苷酸变异(snp),即,基因核苷酸序列的差异在一个基地,转化为蛋白质表达的差异或函数。具体来说,ADME的上下文中,药物基因组学研究在药物代谢酶基因变异,如细胞色素p450 (cyp)和药物转运蛋白。cyp氧化了 80%至70的药物 在临床使用,可以使他们不活跃。cyp的单核苷酸多态性可能影响酶新陈代谢的速度禁用药物或药物之间的相互作用引起的不良反应。

“以前,大部分的重点是常见的遗传变异cyp,代谢药物,或药物转运蛋白,如射流转运蛋白,防止药物穿透某些组织或积极泵药物的靶细胞,”解释道 Volker m . Lauschke 副教授在个性化医疗和药物开发中,微型和纳米制造核心设施主任在斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院,瑞典。他和他的实验室研究个体或种群的遗传结构影响他们ADME反应药物。“我们使用新一代测序(上天)检查所有基因的变化参与ADME在个人和群体,不仅仅是常见snp。我们发现的是迷人的。我们发现 罕见的单核苷酸多态性 占超过99%的遗传变异的数量并解释inter-individual变异的20 - 40%。“这些发现有重要的临床意义和显示测试病人的常见snp可能不能满足需求。相反,一个病人的基因组可以通过门店的异形所有单核苷酸多态性,包括罕见的,确定如何影响个体对药物的反应和调整其管理,如,提高或降低剂量或选择一个治疗的选择,在一个个性化的病人的治疗方法。

当被问及未来前景ADME药物基因组学,Lauschke回答说:“我们需要高度的随机对照临床试验来确定个性化的附加值ADME使用门店。我们正在参与无处不在的药物基因组学( U-PGx )试验财团,它于2016年推出在几个欧洲国家和机构,评估的成本效益pharmacogenetically-guided处方。今年结束,我们期待不久的结果。”

Lauschke和他的团队也的先驱在体外模型的“微型肝脏”,产生细胞直接从患者获得,所谓的主要细胞。“肝脏药物代谢和潜在毒性的主要代谢中心。然而,传统二维培养的单层细胞肝菜并不好模仿的复杂性。相反,我们使用 3 d肝细胞培养 ,要么是“球状体”,肝细胞培养在约球质量,或“微流控”文化中,细胞生长在一个复杂的模式对于微。”

Lauschke继续说:“最重要的是,它很长,2 d肝脏文化迅速去分化和失去 蛋白质组学 , 转录组 , 微 , 代谢组学 的成熟,分化肝细胞,这限制了药物测试的工具。然而,当我们增加肝细胞三维球状体,他们保持分化表型和分子特征符合原供体的病人肝组织。”的确,在一个 多中心研究 利用三个捐助者的肝细胞,肝毒性药物从六个更一致的测试中心在3 d比2 d文化,展示3 d文化是否适合毒性测试。肝脏三维球体文化还预测有毒和无毒的化合物 123测试药物 敏感性为69%,特异性100%。“我们非常兴奋肝脏球体毒性研究和扩大我们的药理研究胰腺的其他3 d模型,脂肪,和骨骼肌组织,“Lauschke解释道。

ADME由人工智能

计算工具越来越成为ADME研究的一个重要方面。的 药物开发过程 患有高人员流失率,从在体外筛选、细胞培养测试、临床前动物和安全模型,最终人类的临床试验。然而,尽管耗时和昂贵的过程,一种有前景的候选药物临床试验早期阶段由于可以失败 缺乏适当的ADME 属性和毒性安全问题。因此,实施ADME-Tox计算工具早些时候在药物发现和管道可以降低失败率之后。”有一个真正可靠的预测模型需要提高药物发现,“解释道 约翰·p·Overington 首席信息官弹射药物的发现,一个国家基金在英国加速药物发现。”这一领域的研究非常及时,因为最近在深度学习进步/人工智能相结合,训练数据可用性和高性能计算”。

有许多类型的计算需要考虑。首先,是药物的化学结构本身,从而反映特定分子性质。这些物理化学性质,如水溶解度,亲油性(分区从水到脂肪组织),电离状态,等, 影响分子的ADME性质 。穿透血脑屏障的药物和分发到大脑,如治疗脑部肿瘤,是一个特殊的挑战。此外,它不应该是一个衬底流出的转运蛋白,从大脑积极排除药物。这突出了另一个重要的考虑因素;人体中的药物本身的互动和“ 非标靶 ”,与蛋白质或其他生物分子相互作用药物的目标。除了它的主要目标,一种药物可能绑定到射流转运蛋白(限制组织渗透),代谢酶(去活化和清除药物),导致毒性或目标。

“药物发现是一个高度复杂的多参数优化问题,这是源自分子结构和基因,细胞、组织和器官的人,“Overington解释道。一个方法预测分子将如何与目标交互定量结构活性关系( 构象 )的研究。构象建模开始策划数据集的化学物质,用于识别“描述符”,即一个分子的物理化学性质,以及它们与“响应变量”,即一个生物活性。这些发现药物结构和生物活性之间的关系定量构效关系模型,用于构建可以预测药物与新结构的特性。定量构效关系的技术称为“我们也延长proteochemometric建模( 脉码调制 ),“阐述Overington合作研究。“在这种方法中,而不是建模的化学结构与生物活性的一个目标,我们模型的活动一个家庭的目标。”

Overington也参与开发一个基于web的、清闲可用ADME工具 ADME SARfari 。这个资源本身使用一个数据库 PharmaADME ,其中包含基因编码蛋白质重要ADME性质,如代谢酶。来自PharmaADME ADME基因被映射到一个数据库 ChEMBL ,其中包含生物活性分子药物类属性。连接这两个数据库生成一个ADME gene-chemical结构关系,现在可以用来预测ADME性质的新分子。这个领域正在迅速转变和更新的机器学习算法将导致更好的预测。

“我们仍数据有限,所以追求新颖的数据,覆盖更多的药物类化学空间永远不会结束,“Overington总结道。