神经退行性疾病的细胞系的进步发展

细胞培养的主要生物学和生物医学研究成立以来第一个细胞系,l - 929,或称“L细胞”,来自老鼠皮下结缔组织WR厄尔在1948年。仅仅四年之后,通用电气相当地发表了不灭的海拉线,著名的和广泛使用的人类宫颈癌细胞系来自亨丽埃塔缺乏。细胞株是不可或缺的在多个领域,包括基本的领域,如遗传学、表观遗传学、发育生物学,等等,以及更多的疾病和面向应用的癌症生物学、神经退行性疾病,代谢综合症。

细胞培养的工具箱包含众多的建立方法帮助回答研究的问题。可以转基因细胞系过表达,可拆卸的,基因敲除,或兄弟一个基因对表型决定其感兴趣的影响,包括诱导行。他们还可以被修改来表达标记蛋白质,例如用荧光蛋白成像和传感应用程序或免疫原性较短表位标记国旗和人类流感病毒血凝素(HA),例如,从细胞和蛋白质纯化免疫沉淀反应实验。细胞系也适合记者化验,可见读出正比于各种生物过程,例如DNA修复,microRNA绑定mRNA目标等细胞系最初培养单层二维(2 d),但越来越讲究的3 d球体和多层瀑样随着越来越多的忠实的组织和器官模仿,与应用程序在转录组分析和药物发现。这些基本和更高级的用途细胞系作为无数的发现和进步的基础生物学和生物医学。

最近,细胞系已投入使用的临床应用和生物工程生物制药产品,除了他们的传统角色的研究。虽然他们还没有进入临床实践,细胞系正在开发在癌症临床试验(例如,免疫原性疫苗细胞系或自然杀手细胞线nk - 92),中风神经退行性疾病,如肌萎缩性脊髓侧索硬化症(肌萎缩性侧索硬化症)。细胞系patient-derived皮肤组织也正在被开发,通过重组皮肤细胞,即。,fibroblasts, into induced pluripotent stem cells (iPSCs), which can then be differentiated into other cell types. This technology enables biomedical research on a genetic background derived from the patient, for disease- and person-specific data.

iPSC研究应用在神经退行性疾病

阿尔茨海默病( 广告 ),最常见的神经退行性疾病,影响了1 65年10岁以上的成年人,并由大脑皮层神经元损失和痴呆。帕金森病( PD )是第二个最频繁,破坏大脑中多巴胺能神经元,顺向运动缺陷。 肌萎缩性侧索硬化症 是最典型的由上、下运动神经元变性,导致肌肉萎缩和肌肉不受控制。“相似之一许多神经退行性疾病,包括广告和ALS,我们研究在我们的实验室,与任何已知的散发病例的流行 遗传的原因 解释说:“ 伊娃·l·费尔德曼博士 , 拉塞尔·n·德琼的神经学教授和主任 NeuroNetwork 密歇根大学的新兴疗法。费尔德曼博士领导的终身职业调查和理解神经退行性疾病和翻译基本发现到临床应用。“我们面临的挑战的一部分研究这些疾病是缺乏一个普遍的临床前模型,”费尔德曼博士继续说道。“最新 肌萎缩性侧索硬化症小鼠模型 基于已知的突变,如 SOD1 (超氧化物歧化酶1)或C9orf72(染色体9 72年开放阅读框)。但是,这些突变并不是存在于绝大多数的ALS患者,所以鼠标模型不理想。“为了克服这一障碍,费尔德曼博士和她的团队正在开发ALS patient-derived iPSC线。“这些细胞有相同的基因背景疾病患者。我们分化成神经元或iNeurons,和使用这些模型系统来获得生物和机械的见解与ALS个人相同的遗传背景,本杰明·默多克博士领导的一个项目在我的实验室。”

iPSC细胞系的另一个优点是,它们可以分化成不同的细胞类型。“神经退行性疾病是非常复杂的。尽管神经元主要退化,其他细胞,如神经胶细胞的支持,很有可能,”解释道 本杰明博士Reubinoff 沙龙的医疗中心,领先的干细胞系发展的专家。“我们正在分化成其他细胞的细胞则中枢神经系统(中枢神经系统),研究它们是如何影响疾病的发展。“费尔德曼博士在最近的一次合作出版Reubinoff博士证明 C9orf72突变的星形胶质细胞 从patient-derived万能干细胞分化为肌萎缩性侧索硬化症病理学通过增加氧化应激,这损害运动神经元。“这些都是重要的进步”,Reubinoff博士描述他的研究”,他们表明,针对运动神经元在ALS以外的细胞类型,并可能其他神经退行性疾病,可能导致潜在的治疗方法。则这样的发现是可能的。”

iPSC细胞系技术是被用来阐明其他神经退行性疾病的病理生理学,包括 广告 , PD , 额颞叶痴呆大叶性 和其他疾病,例如, 心脏 。额外的紧急程序包括 药物发现和个性化医疗 和 癌症疫苗 。

医学应用细胞系的ALS和广告

神经元是神经退行性疾病的一个普遍特征损失,这使得他们细胞疗法的主要候选人。“没有治疗肌萎缩性侧索硬化症。这是一个无情的疾病,患者在两至四年的死亡诊断,”费尔德曼博士描述她的经验治疗ALS患者的 密西根州医学ALS卓越中心 ,她指导。“运动神经元变性导致失去肌肉神经支配和萎缩。不幸的是,这最终以呼吸衰竭,”费尔德曼博士阐述ALS的病理变化。“我们开始临床试验 干细胞系 植入物作为一个潜在的肌萎缩性侧索硬化症治疗。最初的想法是,以补充神经人口缓慢,和理想相反,运动神经元下降。相反,我们发现,植入细胞的支持和培育剩下的运动神经元,延缓疾病进展。”

费尔德曼博士和她的同事斯蒂芬博士Goutman利用干细胞线称为nsi - 566 rsc。“作为建立细胞系,我们可以传播和文化nsi - 566 rsc细胞,所以它避免了初级胚胎干细胞的伦理问题。当然使用一个细胞系建立的一个缺点是它non-autologous,这意味着它不匹配患者抗原概要文件。因此,我们需要管理免疫抑制剂ALS患者接受nsi - 566 rsc细胞系进行注射。“到目前为止,nsi - 566 rsc细胞系已经过去了 二期临床试验 结果看起来有前途。“虽然整体不会增加病人的存活率,我们发现nsi - 566 rsc脊髓注射改善功能性能和复合功能/生存ALS患者的得分,这可能对他们的生活质量有重要影响。我们兴奋的结果,希望推进三期试验,”费尔德曼博士的试验结果的讨论。地平线上的下一个?“我们正在处理其他神经退行性疾病当然,”费尔德曼博士阐述了未来的方向。“阿尔茨海默病对我来说是一个很大的一个。我们还没有进入临床试验,但我们确实有一个持续的成功 临床项目 ,包括植入 神经干细胞系 托马斯博士由我们的合作者,淡褐色,表达 IGF1 (胰岛素样生长因子1), 广告啮齿动物模型 。”

Reubinoff博士也是高度从事干细胞的潜在临床应用。“干细胞再生医学潜力巨大的细胞治疗人类疾病,“Reubinoff博士解释说他的干细胞系项目。“我们沙龙医学中心建立了管道产生符合人类多能干细胞系 良好生产规范 (GMP)。这些细胞系生成没有动物产品,即。,are ‘xeno-free’, and do not contain animal pathogens that could potentially harm a patient. So, these stem cell lines are highly suitable for clinical applications,” he elaborated. “We envision ‘ Regulatory-Ready ”,精心开发和GMP-compliant多能干细胞系,可以分化成 神经细胞 ,可能还有其他细胞类型。“Reubinoff博士和他的团队正在测试的安全性和有效性的干细胞治疗疾病的临床前模型 多发性硬化症 和脑瘫。

虽然仍绝对必要的基础研究,细胞系发展也穿越到生物医学领域。“细胞系的当前和未来的临床应用是丰富的,”费尔德曼博士总结道,Reubinoff博士也对此表示认同,他说,“这是越来越重要的考虑GMP合规性,安全,和监管标准的干细胞系成为临床应用的准备。”