细胞疗法的进步

几个细胞疗法现在批准用于治疗人类疾病和更多的正在开发。在本文中,我们审查的最新研究在细胞疗法的发展,包括在实验室里进步表明承诺翻译诊所,改善开发、测试和生产。

细胞疗法是什么?

细胞疗法是细胞的转移到一个病人,细胞从病人自己(自体)或从供体(同种异体),用于治疗目的。研究人员一直在试图使用细胞作为治疗数百年,但几十年来,唯一成功的应用程序是使用对白血病骨髓移植。¹今天,关键的进步了解干细胞和基因工程——和non-stem(体细胞)细胞导致一系列的细胞疗法的批准。第一个干细胞疗法在2014年被批准为一种罕见的疾病称为因“角膜缘干细胞缺损严重(LSCD)引起的烧伤,²2017年,第一个嵌合抗原受体(汽车)t细胞治疗,Kymriah (tisagenlecleucel),批准与b细胞白血病儿童和年轻人。³

这些授权后,细胞疗法的全球市场价值为216亿美元,2022年预计将增长到2030年的624亿美元。⁴尽管最大的市场份额是肿瘤学、细胞疗法正在探索的广泛的其他迹象包括中枢神经系统(CNS)和神经退行性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病和罕见,孤儿疾病。¹

细胞疗法是基于干细胞或体细胞。在本文中,我们探索一些例子强调这两种方法,翻译他们的承诺在诊所的挑战。

车师:一个有前途的细胞疗法对癌症治疗

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对汽车个性化T细胞

当地区域的细胞疗法之一,是汽车T细胞在肿瘤的发展。在这种方法中,T细胞来自患者或捐赠者设计来表达一个独特识别肿瘤抗原嵌合抗原受体,在大量种植,然后回到管理病人。尽管兴奋领域以来第一个批准,仍有相当大的挑战。这些包括繁殖成功的难度在血液肿瘤实体肿瘤,病人和优化反应的抗肿瘤免疫的量和持续时间。¹

“很长一段时间,这些疗法的一个主要挑战是制造细胞,”David Zhang说的一员穆尼实验室生物工程研究所,哈佛大学。“那人想出更好的方法使很多汽车T细胞从过程的角度看,有不同的生物反应器系统和其他技术进步。“然而,尽管它成为可能,使大量的T细胞来自患者样本,仍有巨大的变化在个别病人对治疗的反应。这导致细胞和因素的回顾性分析属性在制造过程中,影响病人的反应。”,但似乎没有人看的一件事是如何优化T细胞被激活的方式首先,”张先生说。“我们知道如何激活细胞响应我们真的很重要,所以我们开发了一个系统微调激活参数,看看如何影响函数。”

系统的目的是模仿人类淋巴结t细胞的功能区域,包括可生物降解的介孔二氧化硅棒,可以装载immune-stimulatory分子称为细胞因子。燃料棒涂脂质双分子层,你可以附上不同的激活抗体。“T细胞需要三个信号能够繁殖和分化:T细胞受体的刺激信号,costimulatory信号和促有丝分裂的增长信号,”张先生说。“我们自然系统允许T细胞重新排列人工膜形成一个免疫突触同时支持旁分泌信号,模拟生理激活T细胞的两个重要的部分。”

张这个系统用来微调所有不同的参数,可能会影响产品最终的t细胞。但有一件事真的影响产生的细胞表型和功能改变或剂量的t细胞刺激细胞数量。

“我们发现,有你的起始细胞群之间的定量关系,刺激你提供的数量,和汽车的表型和功能的T细胞,”张先生说。“我们能够调整T细胞刺激的水平与T细胞来自患者的不同表型白血病,这允许我们生产汽车T细胞显著增强tumor-clearing活动在一个特定的方式。”

团队使用一个简单的机器学习模型找到这些参数之间的一个模式,张医生说可以很容易地适应任何所需的起始细胞群和T汽车产品特征,如增强肿瘤内存、快速增殖或持久的反应。⁵这意味着,就可以调整原始产品基于病人的t细胞样本。

“鉴于t细胞样本总是表型,有时基因分型,在制造业、相似的策略可以用于个性化治疗使用我们的方法,”张先生说。“这意味着你可以用一个捐赠样本,并有可能产生,例如,三个不同的汽车T产品更好的为不同的用例,甚至疾病的不同阶段。”

潜水深入细胞疗法:一个产业的视角

活性细胞疗法药物代表最新的癌症治疗。其中,嵌合抗原受体(汽车)细胞形态被认为是最成功的。下载这个白皮书来了解更多关于robust汽车和可再生的方法表达检测,choosing试验需求的最佳试剂,next-generation汽车构造和癌症治疗的未来。

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干细胞治疗神经退化

另一种收获成熟的细胞像T细胞分化或工程师不成熟干细胞成你想要的细胞治疗产品。最活跃的研究领域之一,使用这种方法在恢复或保护神经细胞的功能。在贾斯汀Ichida南加州大学的实验室,他们越来越干细胞成不同类型的神经细胞被用作筛选治疗和药物。他们的一个项目,合作发生胡椒面部整形外科手术专家,旨在帮助那些面部神经受伤后一个意外。⁶“这些损伤往往影响面部肌肉的运动神经元,尽管神经可以再生它很慢,肌肉已经萎缩的时候,“Ichida解释道。“因为我们可以从干细胞生长运动神经元,我们认为这些培养细胞或许可以“照顾”的肌肉,直到真正的神经再生。“为了验证这一点,他们切断坐骨神经在老鼠和介绍了运动神经元从诱导多能干细胞。本土干细胞成功地扩展他们的轴突和肌肉的支配。“几个月后,你可以看到有一个巨大的差异在保存肌肉,而腿部肌肉在运动神经元的老鼠没有收到疗法,完全萎缩,“Ichida说。“有趣的是,神经细胞不需要任何额外的刺激激发肌肉的自然神经。”

现在,Ichida将他的注意力转向另一种类型的细胞,可以来源于多能干细胞,称为小胶质细胞。越来越多的证据表明,小胶质细胞,这是主要的免疫细胞在大脑中,发挥重要作用的持续时间和发展神经退行性疾病,如运动神经元病(也称为肌萎缩性脊髓侧索硬化症;肌萎缩性侧索硬化症)。⁷“我们研究干细胞来自患者C9orf72肌萎缩性侧索硬化症,最常见的形式,发现小胶质细胞的神经保护人口,“Ichida说。

“尽管许多的小胶质细胞来自患者实际上是神经毒素,我们发现当他们生长在靠近C9orf72运动神经元,它们开关进入保护状态。这些保护小胶质细胞在ALS患者的大脑确实存在,但是他们是少数。“有了这一发现,Ichida的团队将保护小胶质细胞移植到小鼠窝藏的某些基因发生突变,导致ALS和识别信号通路的开关的小胶质细胞毒害神经的神经保护状态。现在,他们计划工程师细胞锁成神经状态,这样他们就可以被移植到人身上。“一个障碍是干细胞是否可以移植到人类的大脑,“Ichida说。“这是最近啮齿动物中所示,您可以移植小胶质细胞,移植扩展广泛的整个大脑,所以我们有一些概念验证已经在那里了。”

进一步证明的概念来自于另一个研究工程干细胞被移植到中枢神经系统,显示早期临床的承诺。在第一个临床试验,一组调查人员从西奈医疗中心证明可以提供一个结合干细胞和基因治疗ALS患者的脊髓。⁸干细胞产生一种叫做神经胶质细胞的蛋白质line-derived神经营养因子(GDNF)能促进运动神经元的生存。试验证明了短期的安全方法,现在大量的病人需要测试它的功效。

“ALS的关键,它非常类似于帕金森症和阿尔茨海默病,是这些基因是非常多样化的疾病,因此大多数患者我们没有完全理解背后的基因会导致每个人的条件,“Ichida说。“我们所能做的就是把这些病人的干细胞和重塑他们的神经元在培养皿中。然后,因为这些神经元在实验室模拟相同的疾病过程的病人,我们可以重新编程,或者我们可以使用它们来测试新的药物。通过这种方式,我们会发现治疗,更有可能在整个工作宽度的ALS人口。”