的进步Fragment-Based药物发现
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在过去的十年里,fragment-based药物发现(FBDD)已经获得了越来越多的兴趣药物发现专家和领域内建立本身作为一个关键的方法,作为另一个起点的发现高质量的领先候选人。尽管几种筛查技术的进步,这无疑FBDD向前推动,fragment-based方法应用到更复杂的生物目标仍然是一个挑战。1
本文讨论的进化FBDD,突出关键fragment-based带来的药物发现方法,并探讨了一些优势和利用这种方法的挑战。
fragment-based药物发现是什么和为什么它是有用的吗?
Fragment-based药物发现开始于一个小的非常小的化合物,通常包括> 20 non-hydrogen原子或原子“重”。2这些化合物的规模意味着可能的碎片的数量远远低于药物类分子通常产生的数量其他药物发现方法,如高通量筛选(高温超导)。
用角度——据估计,可能有更多的小分子药物样比宇宙中的星星!3相比之下,片段库是由只有几千小分子。
规模很重要…
分子越大,就变得越复杂。越大,分子复杂性与蛋白质相互作用的概率比较大的目标4——交互可能并不总是有利的。
小片段形式与目标蛋白质交互较少,因此你会希望他们能够更容易地绑定到更多网站目标,翻译,更多的“热门”。(图1)
大小的片段库相比,那些由其他方法生成,意味着最初片段技术在很大程度上追求的小型生物技术公司。罗德里克教授哈伯德英国约克大学结构生物学实验室,解释说:“降低化学库的大小fragment-based方法访问它们。”
“花了一些时间多数药用化学家开始意识到一个小,弱的亲和力比使用更大,更强的化合物。”
图1:比较片段结合的蛋白质和高温超导的目标。
之前FBDD身体练习,以及发表FBDD的理论基础。6“的想法使用小块的化学发现绑定到蛋白质的活性部位成立于1980年代中期的计算和结构生物学(随后在1990年代初)社区,”哈伯德说。
这个理论背景是1984年安德鲁斯进一步补充et al。建议个人官能团贡献内在结合能,可以用来确定药物的拟合优度的目标。7
“第一次几乎Fragment-based方法应用于药物研发领域群Fesik和Hajduk在1996年阿博特,”8哈伯德的评论。雅培科学家使用核磁共振(NMR)的方法来识别片段可以绑定到近端子目标蛋白质的片段,然后优化和链接创建的高亲和性配体。9几年后,Nienaberet al。发表了一篇论文的使用x射线晶体筛查临床化合物的发现,而随后,两种方法——核磁共振和x射线晶体学,成为了众多企业的关注的任务定制这些策略专门药物发现领域。
“一个重要的和持续的发展一直在灵敏度和鲁棒性的各种生物物理技术,用于识别片段,和重要的是,利用他们的经验,”哈伯德说。
其他几个方法现在适应FBDD除了NMR和x射线晶体学。5
fragment-based的方法是特别有价值的新目标,更传统的筛选(高温超导)已经失败了。它能够识别不同的化学物质可以绑定到目标为药用化学家提供了选择筛选化合物时,允许他们调查最有前途的片段与长期发展潜力为候选药物。
一个关键的挑战出现一旦您已经成功地确定了最初的打击。然后面对的任务将这些碎片——拥有弱关联到蛋白质的目标与KD值(通常是高μM毫米范围)——为更有效的和有前途的配体。
“片段的起始点一般有一个‘好’physchem概要——他们与蛋白质结合热点并有可能优化合理利用结构信息和配体效率指标,“Keserű指出。
有效的片段优化往往涉及两个关键步骤。首先,co-structures绑定到目标片段的蛋白质需要使您能够选择最好的来袭,可以考虑发展成领先候选人。7第二步涉及执行一些生物物理和生物化学分析,跟踪片段的效力和有效性。6这些额外的化验补充先前获得的数据从最初的生物物理研究,提高药用化学家的预测能力,理性的设计。
有三个主要方法用于片段精化。首先是“链接”,重叠片段结合的蛋白质在不同目标网站链接在一起产生化学系列小说。另一个是“合并”,其中包括结合的共同结构部分重叠的碎片,复杂与目标蛋白质。1第三是片段“增长”,涉及建筑“明智的化学”在一个片段。10
“2000年代中后期的成功导致了采用fragment-based方法在大多数公司和现在有发表成功故事的推进弱,mM碎片击中一个强有力的,纳米药物候选“传统”药物靶点激酶和大多数酶等,”哈伯德解释道。
表1:FBDD-derived药物的例子。
在早期,FBDD被认为是高温超导的替代方法。然而,最近,越来越多的共识,这两种方法实际上是互补,而不是竞争,采用这两种策略可以处于明显的优势地位。
“尽管片段筛选通常被用作“备份”,没有高温超导的目标,如今片段筛选和高温超导应用并行执行。FBDD方法可能有助于目标的druggability特点,确定结构经高温超导的根。这将有助于高温超导的优先级和更有效的优化来袭,“Keserű指出。
“碎片和高温超导是一个强大的组合。碎片撞击可以用于矿山企业复合收集附近的邻居,可以评估在更敏感的检测可以部署在高温超导。支架替换的碎片击中提供许多想法高温超导,”哈伯德解释道,“还有待观察如何结合其他方法有效片段如DNA编码库。”
筛选片段库允许您发现结构的见解,使您能够识别多个弱关联的相互作用与蛋白质碎片击中目标,指导药物化学优化。5
乔治-米Keserű教授科学顾问,药物化学研究小组RCNS-HAS,匈牙利,提出:“…有很多重要贡献,导致fragment-based药物发现的发展(FBDD)方法为学术界和制药公司验证策略。共同努力的创始人和实践者FBDD已经解决了许多问题,包括;库设计、筛选和片段优化。”
建立fragment-based方法
乔治-米Keserű教授科学顾问,药物化学研究小组RCNS-HAS,匈牙利,提出:“…有很多重要贡献,导致fragment-based药物发现的发展(FBDD)方法为学术界和制药公司验证策略。共同努力的创始人和实践者FBDD已经解决了许多问题,包括;库设计、筛选和片段优化。”
理论依据fragment-based药物发现
之前FBDD身体练习,以及发表FBDD的理论基础。6“的想法使用小块的化学发现绑定到蛋白质的活性部位成立于1980年代中期的计算和结构生物学(随后在1990年代初)社区,”哈伯德说。
这个理论背景是1984年安德鲁斯进一步补充et al。建议个人官能团贡献内在结合能,可以用来确定药物的拟合优度的目标。7
检测片段绑定:推进生物物理技术
“第一次几乎Fragment-based方法应用于药物研发领域群Fesik和Hajduk在1996年阿博特,”8哈伯德的评论。雅培科学家使用核磁共振(NMR)的方法来识别片段可以绑定到近端子目标蛋白质的片段,然后优化和链接创建的高亲和性配体。9几年后,Nienaberet al。发表了一篇论文的使用x射线晶体筛查临床化合物的发现,而随后,两种方法——核磁共振和x射线晶体学,成为了众多企业的关注的任务定制这些策略专门药物发现领域。
“一个重要的和持续的发展一直在灵敏度和鲁棒性的各种生物物理技术,用于识别片段,和重要的是,利用他们的经验,”哈伯德说。
其他几个方法现在适应FBDD除了NMR和x射线晶体学。5
例子包括:
- 底物活性筛选。在这个筛选策略,基质为一个特定的蛋白质可以快速识别和优化目标。它允许片段转化为non-peptidic半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂。
- SPR光谱。该技术包括固定靶蛋白(覆盖金属芯片)和允许碎片流过去。fragment-protein质量的变化发生在绑定导致的反射属性的改变金属芯片实现实时检测。
- 虚拟筛选。计算方法可以阐明片段之间的分子间相互作用和蛋白质的目标。该方法可用于预测结构信息和检查绑定多个蛋白质片段的目标。
“FBDD允许您开始小,所以药用化学家可以构建有效铅化合物”哈伯德解释道,“但是,它可以花一些时间(和精力)初始片段登记在传统功能化验。”
片段优化
fragment-based的方法是特别有价值的新目标,更传统的筛选(高温超导)已经失败了。它能够识别不同的化学物质可以绑定到目标为药用化学家提供了选择筛选化合物时,允许他们调查最有前途的片段与长期发展潜力为候选药物。
一个关键的挑战出现一旦您已经成功地确定了最初的打击。然后面对的任务将这些碎片——拥有弱关联到蛋白质的目标与KD值(通常是高μM毫米范围)——为更有效的和有前途的配体。
“片段的起始点一般有一个‘好’physchem概要——他们与蛋白质结合热点并有可能优化合理利用结构信息和配体效率指标,“Keserű指出。
有效的片段优化往往涉及两个关键步骤。首先,co-structures绑定到目标片段的蛋白质需要使您能够选择最好的来袭,可以考虑发展成领先候选人。7第二步涉及执行一些生物物理和生物化学分析,跟踪片段的效力和有效性。6这些额外的化验补充先前获得的数据从最初的生物物理研究,提高药用化学家的预测能力,理性的设计。
片段合并,链接和增长
有三个主要方法用于片段精化。首先是“链接”,重叠片段结合的蛋白质在不同目标网站链接在一起产生化学系列小说。另一个是“合并”,其中包括结合的共同结构部分重叠的碎片,复杂与目标蛋白质。1第三是片段“增长”,涉及建筑“明智的化学”在一个片段。10
药物来源于fragment-based方法
“2000年代中后期的成功导致了采用fragment-based方法在大多数公司和现在有发表成功故事的推进弱,mM碎片击中一个强有力的,纳米药物候选“传统”药物靶点激酶和大多数酶等,”哈伯德解释道。
表1:FBDD-derived药物的例子。
数量优势:fragment-based方法与其他方法相结合
在早期,FBDD被认为是高温超导的替代方法。然而,最近,越来越多的共识,这两种方法实际上是互补,而不是竞争,采用这两种策略可以处于明显的优势地位。
“尽管片段筛选通常被用作“备份”,没有高温超导的目标,如今片段筛选和高温超导应用并行执行。FBDD方法可能有助于目标的druggability特点,确定结构经高温超导的根。这将有助于高温超导的优先级和更有效的优化来袭,“Keserű指出。
“碎片和高温超导是一个强大的组合。碎片撞击可以用于矿山企业复合收集附近的邻居,可以评估在更敏感的检测可以部署在高温超导。支架替换的碎片击中提供许多想法高温超导,”哈伯德解释道,“还有待观察如何结合其他方法有效片段如DNA编码库。”
Fragment-based药物发现:,未来将会是什么?
几种技术有潜力开发和改进最大化fragment-based药物发现的成功。“我希望看到更敏感,健壮,label-free检测技术,不仅可以用于识别化合物还支持优化片段-达到领导阶段。“哈伯德说。
筛查技术的进步将是推动FBDD关键,它适应更具挑战性的目标。Keserű指出:“有一个非凡的片段技术的多样化。SPR和配体检测到核磁共振仍经常使用,然而,x射线晶体学和蛋白质核磁共振检测到屏幕越来越受欢迎,因为这些提供直接结构信息片段从一开始就有约束力。”
Keserű继续说:“我相信,持续进步与利用计算技术,支持高分辨率x射线晶体学和生物物理技术可能有助于使设计过程更有效。”
尽管FBDD已经走了很长的路自1980年代仍有一段路要走的时候学习方法更具挑战性的最好方法类的新目标。哈伯德认为一个重要的考虑”投资时间生成合适的试剂——蛋白质结构所需的生物物理和结构的研究,而且在开发健壮的主要化验报告配体结合,包括定义什么方面的目标是翻译修饰或合作伙伴结合修改功能”。
“仍倾向于看到的片段作为解决方案当其他方法都失败了,”哈伯德,“我们仍在学习如何使用技术的课更具挑战性的新类的目标。”
引用
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3所示。Bohacek RS, Mcmartin C, Guida WC。基于地理结构的药物设计的艺术和实践:分子建模透视图。地中海,牧师》。1996;16 (1),3-50。doi:10.1002 / (sici) 1098 - 1128 (199601) 16:13.3.co;二维
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8。Shuker某人,Hajduk PJ,草地RP Fesik西南。发现高亲和性蛋白质配体:由NMR SAR。科学。1996,274 (5292),1531 - 1534。doi:10.1126 / science.274.5292.1531
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