应用Proteogenomics:一个新的武器对抗癌症

尽管癌症基因组学提供重大进展预测、治疗和诊断,它只提供了一个有限,疾病的静态视图。这静态视图的结果在关键生物学试图准确预测时错过了病人对治疗的反应和癌症是如何可能的进步。这些限制可以归因于这样一个事实:分子癌症源于DNA和司机蛋白质。这导致呼吁关注癌症的蛋白质组学研究,称这是去年会见了夹杂物的蛋白质组学重点项目月球探测器对癌症。项目,命名为应用Proteogenomics组织学习和结果(阿波罗),将结合肿瘤的基因测序和蛋白质组分析开发精密医学临床可行的分子面板和个性化的健康。

破解癌症蛋白质组

阿波罗着手建立开创性的研究由癌症基因组图谱(TCGA)包括高分辨率、high-acuity proteo测量关注理解转移,chemo-resistance和病人反应在临床试验中。根据汤姆·康拉德博士,研究员国防部卓越中心的妇科癌症之一,在阿波罗计划的中心实验室,“很高兴看到蛋白质组学站在地面上一个类似的对话为基因组学已经在过去的15年”。他继续解释,“阿波罗代表一个非常大的项目,一个巨大的挑战,使proteogenomic测量8000癌症患者在接下来的5年。我们不仅希望重新分类与阿波罗癌症,我们真的希望到达临床可行的终点。”

强调在一个2014年《自然》杂志中,看着TCGA结肠肿瘤样本,关键问题之一这个新的蛋白质组学方法将有助于克服低RNA和蛋白质表达丰度之间的相关性。康拉德博士评论道,“我们知道RNA分析(从研究)不翻译结束游戏,最终蛋白质丰度。这是一个问题,因为所有的假设我们从RNA-based表达数据生成可能有点借题发挥,把谈判”。此外,它是细胞的蛋白质,做的工作和代表结构细胞机制。这是蛋白质组成的测量检测癌症生物标记,构成驱动免疫反应的抗原和国米和胞内通信。,它是蛋白质,是几乎每一个靶向治疗的药物靶点,今天在癌症临床试验评估。

可能还有其他机会TCGA的基础上。这自然通讯纸从2015年揭示了一个有趣的纯洁程度的样本之间的相关性和癌细胞的突变负荷。这里,纯净的肿瘤样本,包括主要的癌细胞,降低总体突变的负担。他们还发现,纯度影响癌症的阶段与品位。在特殊情况下,如在低级别胶质瘤患者更不洁净的肿瘤样本统计结果远不如单纯肿瘤患者。TCGA的这很重要,因为有一个切断约70%纯度的样品被包括在程序。因此,该项目可能会无意中关注分析肿瘤的最好结果。有鉴于此,康拉德博士说,“我们需要将这些因素纳入proteogenomes我们概要文件为癌症病人有更好的包容所有的肿瘤。”

分子改变比赛规格有关癌症的结果

大于80%的样本,TCGA来自高加索患者。相比之下,阿波罗计划的重点是主要子项目包括更广泛的样本种族和民族背景。康拉德博士评论道,“我们知道的SEER数据库和其他人,有明显的种族差异在癌症的结果。最极端的是在子宫内膜癌的非裔美国人有一个总体生存率时22%比白人患者子宫癌症。”

利用proteogenomics方法,最近的一次癌症纸,开始探索这个在分子水平上的差异。通过结合质和RNA-Seq数据候选人的团队显示显著差异蛋白质和成绩单黑人和白人之间的病人。有趣的是,他们发现许多记录改变黑人和白人之间的病人和无进展生存(PFS)显著相关。其中两个,SERPINA4和BET1L被当成关联有更好的PFS特别是在白色的病人。丝氨酸蛋白酶抑制剂,SERPINA4曾被证明能够抑制血管生成和肿瘤生长在各种癌症。BET1L是一种蛋白质受体负责监管在高尔基体膜泡运输。GWAS研究最近联系的SNP的BET1L 3 '端非翻译区降低女性患子宫肌瘤的风险的欧洲美国血统。另一方面,理论蛋白质编码基因在很大程度上是未知函数称为FAM228B被认定为改善PFS black-specific标志。最后,LIG3被发现与贫穷有关PFS黑人患者,但改善PFS的白人。LIG3调节高度容易出错的亚型替代nonhomologous结束加入DNA修复,称为microhomology-mediated一端加入,会导致基因组不稳定的风险升高,增加患癌症的风险。因此建议LIG3-associated microhomology-mediated结束加入信号可能发挥更大的作用在黑人比白人患者。这一发现将会进一步探索一些正在进行的研究。

我们知道它结束癌症

直到最近,康拉德,像许多其他人一样,看到了蛋白质组学在一个类似的阶段作为基因组学在1990年代中期。即,数量有限的实验室水平相对较低的资金致力于开发技术,而不是参与临床研究。然而,地图的能力和理解肿瘤组织内的蛋白质组微环境正在迅速推进。通过最近的事态发展在技术和信息,由供应商公司大力支持,研究人员现在可以量超过10000蛋白质在一个实验。除了这个,多路复用等蛋白质组学技术的发展反向阶段蛋白质微阵列使以前前所未有的实时肿瘤细胞的分子分析。这允许研究人员更准确地确定哪些细胞样品中产生的蛋白质,了解疾病的关键一步。通过结合这些发展,和很多人一样,我们现在可以开始利用“multi-omics”方法的目标实现癌症月球探测器的承诺,我们所知的“结束癌症。”据此,康拉德博士持有积极的前景领域”我认为我们都是乐观的,尽管TCGA和基于基因组学信息导致一些真正大幅增加我们对癌症的本质的理解,其异质性。我们希望采取下一步的临床可控诉的情形将使包括蛋白质组测量。”