建立大脑图谱来指导神经科学:艾伦研究所Ed Lein的访谈
一项绘制人类大脑中数十亿个细胞的新项目正在进行中。
该项目是美国国立卫生研究院“通过推进创新神经技术进行大脑研究”(Brain)计划的一部分，涉及18个机构，并将由位于华盛顿州西雅图的艾伦脑科学研究所(艾伦研究所的一个分支机构)的一个团队牵头。
Ed Lein他是该研究所的高级研究员，将共同领导该项目Hongkui曾他是该研究所的执行副总裁兼主任。
这个被称为BICAN (BRAIN Initiative Cell Atlas Network，大脑倡议细胞图谱网络)的项目将利用基因组和细胞技术的快速进步来建立一个图谱，Lein希望能为未来几十年的大脑研究提供蓝图。
188金宝搏备用为了了解更多关于BICAN的信息，以及它如何解决围绕着我们极其复杂的大脑的一些最大的谜团，我们采访了Lein。
Ruairi J Mackenzie(RM):这不是艾伦研究所的第一张大脑图谱——BICAN有什么不同呢?
Ed Lein (EL):这些年来，我们的地图集有多种形式。它们大多是分子图谱。我们从老鼠的大脑图谱开始，在那里我们绘制了老鼠大脑基因组中所有基因的表达。随着时间的推移，我的兴趣已经转移到研究人类大脑，并尝试采用新技术来处理人类大脑的精细结构和功能。我们正在谈论的这个项目是制作人类大脑图谱的最新和最伟大的尝试。
RM:你能简要介绍一下这个项目吗?
埃尔:Th我们在这个项目中所采用的理念是，绘制大脑地图是一个巨大的挑战。我们不仅想创建这张地图，而且想让它在神经科学和医学界发挥最大的作用。bet188真人
我们的地图集只是这个更大项目中的一个项目。这个概念是，我们现在能够利用基因组学的工具来了解非常复杂的组织的细胞组成，特别是一种被称为单细胞或单核基因组学的技术。它可以让你测量在单个细胞中使用的所有基因。这可以大幅扩大;现在，你可以在数百万个细胞中这样做，每个细胞都有独特的遗传特征。这些基因赋予不同种类的细胞特定的特性。事实证明，如果你可以测量一个细胞中的所有基因，你就可以根据它们使用的基因对这些细胞进行分类。你可以对这个非常复杂的组织进行分类，了解组成这个组织的所有特定类型的细胞。你可以把它放大。
这项研究使用了来自人类基因组计划的工具，但现在将它们应用于细胞而不是基因组。现在这种方法得到了补充，你可以同时观察许多基因，并识别组织切片中的每个细胞。这是制作现代细胞图谱的两个重要部分:首先，生成细胞类型的分类，然后在组织切片上绘制这些细胞。我们现在有了工具，可以尝试创建一个新的、超高分辨率的大脑细胞图谱。
这很重要，因为大脑是迄今为止(人体)最复杂的结构。它是肝脏、肾脏或肌肉中一个非常简单的重复结构。在大脑中，不是这样的。细胞有成千上万种。但大多数关于大脑的研究都无法获得这类信息。如果你观察其他系统，你会发现许多疾病影响特定种类的细胞。在大脑中也会出现这种情况。但我们还没有细胞地图。这个项目的目标是真正创建一个新的基础参考，把大脑看作一个非常复杂的细胞器官，把它分解成所有的细胞类型，然后试着理解这个地图。
RM:从鼠标到人脑的复杂性变化有多大?
埃尔:我想我们所有人都可能会认为，随着大脑变大，它会变得更加复杂。但是这种用分子方法来理解细胞的方法带来了一种跨物种比较的能力。我们可以比较老鼠和人类或猴子的细胞多样性。事实证明，在任何给定的大脑区域，复杂性都是相同的。一块人类皮层和一块老鼠皮层的复杂程度差不多。这很令人惊讶，对吧?现在，有很多不同之处，(人类大脑中)有些地方的复杂性有所增加。但老鼠大脑的特定区域也可能比人类大脑的同一区域更复杂。
我们可以绘制跨物种地图的这一发现是这个项目的核心部分。我们正在创建一个非人类灵长类动物和人类的图谱，它可以映射回我们已经拥有的老鼠图谱。它成为人类和所有用于疾病研究的主要生物医学生物之间的比较地图集。这一点很重要，因为我们可以在老鼠这样的实验模型系统中做很多事情。
我们可以了解细胞的基本特性。对于一个神经元来说，它们建立了什么样的连接?它们的轴突投射到哪里?我们还没有技术在人类身上做到这一点。但我们可以通过同源性来推断细胞的特性因为我们可以在不同物种之间绘制它们的图谱;整个体系结构保存得非常好。如果一个特定的神经元在老鼠身上从皮层的一个部分投射到另一个部分，那么它在人类身上几乎肯定也具有相同的基本属性。
RM:利用这种同源性来绘制人类和非人类灵长类动物大脑图谱的能力，你预计能节省多少时间?
埃尔:我们认为我们可以在五年内绘制出人类和猴子的大脑图谱，这与我们绘制老鼠大脑图谱所花的时间大致相同。放大因素是可控的——由于这种同源性，我们不必测量人脑中的每一个细胞。为了得到一幅伟大的人脑地图，我们需要尝试与我们在小大脑中看到的那种水平的细胞类型相匹配。这实际上变成了一个抽样问题——你如何在一个更大的大脑中进行抽样，以捕捉你在一个更小的大脑中看到的复杂性?当然，它仍然更大，它是1000倍，但我们不需要1000倍以上的样本来获得相同的复杂性。
当我们绘制老鼠大脑的地图时，我们几乎必须对整个大脑进行采样。我们不知道要找什么。但我们已经有了基本的图谱，所以现在我们正在寻找与之匹配的图谱，或者确定灵长类动物特有的区域或人类特有的区域。
RM:你的分析是从六个大脑中取样开始的。你认为大脑间的差异有多大?
埃尔:为了覆盖整个大脑，我们选择了分析一小部分大脑。大脑的挑战在于大脑的每个部分都是复杂的。如果你想要得到一张完整的地图，你必须投入大量的资源来研究少量的个体样本，以覆盖该领域。这是我们过去用过很多次的策略。
但事实证明，人类有一个相当强大的保守结构。我们可以从极少数人身上了解人脑的本质，但这并不能让我们深入了解你可能感兴趣的任何因素的变化——性别、种族、人们的能力或疾病易感性。为了做到这一点，你必须考虑更大的数字。但是为了理解当你有更大的数字时你会看到什么，你需要第一个基线描述。
地图的这个元素就像人类基因组计划的第一阶段，它只基于一个人。千人基因组计划随后开始了解变异。现在，全基因组关联研究(GWAS)在数百万人中进行。
我们已经做了一些研究，看看这些细胞特征在个体之间是如何变化的。它们在基因表达和细胞的相对组成方面确实有很大的不同。例如，你可以有相同的细胞组成，但你可以有不同的细胞比例。
BICAN内部已经有几个项目真正解决了这个问题。但我们正在尝试做的核心事情是创建这张全球地图，捕捉大脑的整个细胞多样性。
RM:你认为这个项目可以回答的最令人兴奋的问题是什么?
埃尔:我对理解大脑功能特别感兴趣。这是理解这个功能的垫脚石。假设你想了解手机的工作原理。你需要把它拆成碎片。然后您就可以理解这些部件是如何连接在一起的，以及软件是如何在这些硬件上运行的。我们在人类大脑中遇到的挑战是，它是如此难以接近，以至于我们甚至没有能力去理解它的各个部分。现在我们有了这样做的工具，并绘制出导致这些部分的基因，这可以直接将遗传与疾病联系起来。我认为我们正在做的东西真的会改变这个领域。突然之间，人们将有机会获得这种令人难以置信的新水平的分辨率和信息内容，这将与任何大脑功能或疾病的研究相关。它将使研究人员能够研究这两者是如何结合在一起并共同发挥作用的。
对我来说，这不是枯燥的集邮活动。这是基础。这就像画一张大脑的地图，这些信息可以开始分层，这样你就可以开始理解这个系统。
RM:艾伦研究所在BICAN中扮演着领导角色。你组织这个联盟的方法是什么?
埃尔:为了完成这个项目，我们需要在每个不同的组成部分集合合适的专家。这与许多这些项目的工作方式有些不同，因为它们可能只关注一种技术。这是因为我们想要制作一个图谱，它不仅会成为单细胞基因组学领域的下一个社区标准，而且会成为神经成像领域的下一个社区标准，大多数人脑数据都来自神经成像领域。
这让我们想到，我们需要将这种非常微观的细胞结构，与功能性成像信息层面的宏观结构联系起来。这意味着我们需要把所有东西都放到同一个坐标框架中。把它想象成一个大脑的三维模型，我们可以把成像和细胞数据映射到上面，你可以用它来把这些东西联系起来。
这种方法在神经成像领域已经很常见，人们需要能够将神经成像数据映射到一个公共空间。但这是在宏观层面上的，我们必须把这个微观架构带入同一个框架中。
RM:将这些不同形式的数据整合在一起所面临的最大挑战是什么?
埃尔:将微观和宏观结构与大脑的功能组织联系起来是一个很大的挑战，因为尽管我们的大脑有很多共同点，但你的大脑和我的不太一样。你在我大脑中找到的语言区域可能和你在你大脑中找到的语言区域不太一样。预测这些东西的位置是非常非常具有挑战性的。我们想要试着理解细胞与功能架构之间的关系。
这就是模式生物的使用非常强大的地方，因为以猕猴为例，你可以很容易地绘制出大脑的功能区域，通过给动物提供各种刺激，监测反应，然后创建同一大脑的细胞地图，从而将细胞关系与那些功能振荡联系起来。
这在人类身上很难做到。这个项目的大部分都是关于这些死后解剖标本的，但我们正在尝试看看我们是否真的能完成类似的事情，通过建立一个临终关怀捐赠网络来绘制人类大脑的结构和功能，在那里，处于临终状态的人可能愿意接受功能成像扫描，然后在他们最终去世时捐赠他们的大脑。通过这种方式，我们可以做同样的事情——创建一个特定大脑的地图，然后看看细胞组织如何与该功能地图相关联。
RM:为什么大脑会发展出比其他器官都要复杂的细胞?
埃尔:神经网络表明，你可以用一个通用的神经元模型实现很多事情。但大脑的组织方式要复杂得多。我认为需要考虑的是大脑的所有功能。它控制着人体活动的方方面面——认知、呼吸、食欲——只要你能想到的，它都能做到。大脑的不同部分参与不同的过程是有很多分工的。我认为这是一个在进化过程中建立起来的系统，用来完成越来越复杂的任务。在大脑的不同部位，不同种类的细胞有相当多的功能特异性，这些细胞是履行这些功能所必需的。
与此同时，我认为有很多神秘之处。为什么哺乳动物的皮层需要一百种细胞类型?即使在复杂的电路中，也不清楚每个细胞组件在电路中有不同的功能。也有可能这是一个对我们繁殖很有效的系统。你不能打乱一个如此有效的系统。但如果你要设计它，你就不需要这么复杂了。我认为这是一个悬而未决的问题。
但可以肯定的是，这些东西在进化上是保守的。对我来说，这是一个关键点。如果这些东西不是必要的，它们就不会在数亿年的进化中得到维持。我们研究了许多哺乳动物，这种基本的细胞组织似乎令人难以置信地保守。如果没有必要，为什么要维护这种复杂性呢?我们需要这些不同的组件一定是有原因的。但原因仍然是个谜。
Ed Lein采访了Ruairi J Mackenzie，技术网络的高级科学作家188金宝搏备用
