癌症药物发现:靶向治疗的分子旅程

癌症药物的发现过程，以及更广泛的癌症研究，在过去的几十年里已经发生了变化。的现代癌症疗法之旅开始于20世纪50年代。在那之前，手术和放射治疗是标准的护理;然而，这些方法不能治疗微转移，需要额外的治疗方案。化学家保罗·埃利希(Paul Ehrlich)被认为是创造了“化疗”一词来描述化学物质治疗疾病的应用。他为20世纪50年代用于治疗癌症的第一批化疗药物奠定了研究基础，其中一些至今仍在使用。

抗癌药物的发现从最初的阶段就取得了巨大的进展。虽然细胞毒性化疗仍然是某些癌症类型的支柱，但分子技术的出现已经改变了该领域。细胞毒性药物不仅影响肿瘤，也影响健康细胞，因此会产生大量的副作用。为了解决这个问题，研究的重点已经转移到更有针对性的方法上，即利用肿瘤比健康细胞更独特的分子特征。此外，对分子癌症生物学的更深入的了解已经释放了免疫治疗即利用免疫系统对抗癌症的药物。

肿瘤分子分类:通往精准医疗的大门

肿瘤可能包含特定突变的知识为“ 精度 或" 个性化的 “癌症药物。在这种模式中，每个患者都接受针对“可操作”的肿瘤突变量身定制的治疗方案，例如，特定酪氨酸激酶的突变可以用对该激酶有选择性的抑制剂治疗。小儿神经肿瘤学 卡尔Koschmann 她对将这一概念应用于患有脑瘤的儿童很感兴趣。 脑部肿瘤 目前癌症是儿童癌症相关死亡的主要原因，Koschmann正在寻求更好的治疗方法来改善患者的前景。他说:“传统上，脑瘤是根据肿瘤的大小来分类的 组织细胞类型 例如星形胶质细胞或少突胶质细胞。我们在了解肿瘤分子方面已经取得了很大进展 最新更新 世界卫生组织(WHO)的分类方案考虑了重要的复发性分子肿瘤特征，”他解释说。“认识到肿瘤可能含有特定的复发性突变，为靶向治疗铺平了道路，这种治疗考虑了儿童脑肿瘤独特的分子组成。对于许多高危脑肿瘤，传统的细胞毒性化疗是无效的，不太可能穿过血脑屏障，或者两者兼而有之。精准癌症治疗有可能改善患者特异性治疗。”

在寻求更好的癌症治疗方法的过程中，Koschmann和他在Arul Chinnaiyan博士和Rajen Mody博士领导的儿科MiOncoseq项目的同事们发现 匹配肿瘤和种系测序 提高诊断和识别潜在的可操作突变。“肿瘤的分子图谱可以带来临床意义重大的好处，”Koschmann解释说。在一个儿科的案例研究中 胶质母细胞瘤 患者、全外显子组和转录组测序在两个肿瘤抑制基因中发现突变TP53和体细胞突变TSC2．因此，除了电磁场疗法之外，我们选择使用依维莫司，它针对的是TSC2这导致病情完全缓解，从确诊到现在已经持续了五年。与历史价值相比，这是一个很好的结果。”

一个 更大的研究 Koschmann, Mody和Chinnaiyan在密歇根大学对52名儿童和年轻人进行了研究，得出了类似的结果。测序在63%的肿瘤中发现了可操作的突变，并在53%的患者中告知了治疗方法。Koschmann乐观地说:“我们在儿科人群中看到了精准肿瘤学的切实临床效益。”他领导起草了 一致的建议 为儿童胶质瘤的分子分析和靶向治疗，并希望精确医疗将成为儿童脑肿瘤的标准方法。“由于目前可用的治疗方法很少，测序对于确定这些可操作的突变或肿瘤脆弱性至关重要，这将导致儿童肿瘤的靶向治疗。”Koschmann还利用手持测序技术来检测患者脑脊液中脑肿瘤特异性突变的DNA痕迹( 脑脊液 )．脑脊液采集比脑肿瘤活检的侵入性更小。因此，通过这种‘液体活检’检测脑脊液中的肿瘤特异性突变，使我们比结构MRI扫描更可行地分子监测肿瘤进展，”Koschmann解释道。这一进步使密歇根医学院 C.S.莫特儿童医院 在全国最具创新力的医院名单上

障碍仍然存在，例如脑肿瘤的异质性，这可能导致肿瘤的不同部分发生不同的突变，并从确定的可操作突变中选择目标突变。此外，在脑肿瘤中，还有血脑屏障(BBB)可及性的额外担忧。Koschmann解释说:“对于进入大脑的药物，它们需要足够的亲脂性，以便通过扩散穿过血脑屏障，但同时，它们不应该成为外排蛋白的底物，外排蛋白会主动从大脑中排出分子，如p -糖蛋白(P-gp)和乳腺癌抵抗蛋白(BCRP)。”他还对克服BBB障碍所带来的无障碍挑战感兴趣 中枢神经系统开发 该工具将具有特定分子特征的脑肿瘤患者与根据血脑屏障通透性可能性评分的靶向治疗方法进行匹配。CNS TAP预测最优代理的时间为85.7%，并导致潜力 儿科临床获益 病人。CNS TAP工具现在正被纳入一个未来的精准医疗 临床试验 通过多站点PNOC财团。

在临床前小鼠模型中 PDGRFA突变体神经胶质瘤 依维莫司可改善达沙替尼在脑内的积累，并通过生存改善其疗效。Koschmann的临床前研究在 二期临床试验 依维莫司联合达沙替尼治疗儿童神经胶质瘤PDGFR改变。Koschmann总结道:“我们真的希望这些最新的进展能够提高患有脑瘤胶质瘤的儿童的存活率，但根据我在临床中看到的情况，我认为我们正在取得进展。”

类器官分析指南

类器官正在迅速成为基础研究和药物发现的强大工具，涵盖了广泛的生物医学应用，包括肿瘤学、再生医学、疾病建模和药物筛选。这些三维(3D)有机典型结构可以生长在体外制造出它们的器官的微缩版本。下载这本电子书，探索类器官的世界。

下载电子书

赞助内容

免疫治疗:CAR - T细胞成功旅行

尽管免疫疗法被认为是一种 最近的进展 在美国，它有着悠久而传奇的历史。然而，在过去的几十年里，通过对癌症免疫的更深入了解和生物制剂的出现，免疫治疗取得了重大进展。免疫疗法调节免疫系统;在癌症中，它们通过招募免疫系统来对抗肿瘤。作为癌症疗法，它们是跨界的 免疫检查点抑制剂 ，这是阻断抑制性受体，触发免疫细胞激活的抗体 治疗性疫苗 它能激发免疫细胞识别并摧毁癌细胞。

嵌合抗原受体 CAR - T细胞 是最近另一项令人兴奋的抗癌药物研发。在这种治疗方法中，T细胞通过基因工程来表达CAR, CAR包含一个结合域，该结合域针对主要在癌症细胞上表达的抗原，而不是健康细胞。这将CAR - T细胞“靶向”癌细胞，增加了治疗的特异性。“嵌合”的名称来源于CAR的双重性质;除了抗原结合结构域，CAR还包括一个刺激结构域，它在与癌细胞结合时激活CAR - T细胞，提高疗效。“在第一批癌症患者的早期临床应用中，我们看到cd19靶向CAR - T细胞可以使淋巴细胞白血病患者的难治性白血病得到缓解。 慢性淋巴细胞白血病 )及急性淋巴细胞白血病( 所有 )，”教授解释 卡尔6月 他在宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的临床研究在CAR - t细胞疗法的发展中发挥了重要作用。在这些早期临床报告之后，6月份在这两方面进行了更大规模的临床试验 慢性淋巴细胞白血病 而且 所有 这为第一个美国食品和药物管理局铺平了道路 (FDA)的批准 针对cd19的CAR - T细胞用于复发或难治性b细胞ALL和大b细胞淋巴瘤。

“自从CAR - T细胞在20世纪80年代末首次亮相以来，这是一个漫长的临床之旅，”June讨论了CAR - T细胞的历史。June解释说:“我们已经经历了几代CAR - T细胞，通过增加它们的增殖(即循环CAR - T细胞数量的扩增)、效应功能(即癌细胞攻击)和持久性(即CAR - T细胞在体内循环的持续时间)来提高它们的效力。”

第一代CAR - T细胞由(i)最外层的单链可变片段(scFv)，来自抗体的结构域，识别癌症抗原，例如CD19， (ii)铰链部分，赋予scFv灵活性和最大限度地接近癌症抗原，以及(iii)膜锚定和结构稳定的跨膜结构域。最后，(iv)细胞内CD3-zeta (CD3ζ)结构域触发信号级联激活T细胞。“我们改进了后续的设计，在第二代CAR - T细胞中增加了一个共刺激域，维持T细胞的激活，例如4-1BB, CD28，在第三代CAR - T细胞中增加了两个共刺激域。我们的首次临床应用 慢性淋巴细胞白血病 而且 所有 患者使用含有4-1BB的第二代CAR - T细胞。我们现在正在进入第四代CAR - T细胞，它还表达细胞因子，或所谓的TRUCK (T细胞重定向通用细胞因子介导杀伤)，”June解释了最近的进展。

CAR - T细胞目前仅被fda批准用于血癌，目前还没有临床批准的CAR - T细胞疗法 实体肿瘤 到目前为止。试图评估CAR - T细胞是否可以有效对抗 实体肿瘤 通过静脉注射或局部给药，在各种实体肿瘤的病例报告中显示出完全或部分缓解，如高度胶质瘤，成神经细胞瘤，乳腺， 恶性胸腔间皮瘤 、卵巢癌、胰腺导管腺癌和 结直肠 癌症。然而，也有一些报道 严重的毒性 cart对靶外肿瘤抗原的识别。“实体肿瘤是复杂的，由于CAR - t细胞运输到肿瘤微环境的限制，仍然具有挑战性，”June解释了更广泛地采用cart治疗实体肿瘤所面临的困难。此外，任何浸润的CAR - T细胞都可能被肿瘤表达的抑制性免疫检查点所阻断。可能有必要将CAR - T细胞与检查点抑制剂结合起来 临床试验 正在进行。或者，我们已经雇用了 CRISPR 敲除程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)，一种介导免疫阻断的抑制性受体，在首次人体试验中提高CAR - T细胞抗肿瘤免疫。”

另外一个潜在的解决方案也存在。卡尔·琼实验室的博士后研究员菲利普·隆美尔博士解释说:“CAR - T细胞的先进基因工程可以为实体肿瘤的治疗提供一种解决方案。”“我们正在积极研究设计更多的‘智能’CAR - T细胞，这种细胞可以远程控制，并且能够对敌对肿瘤微环境中的不同生化线索做出反应。”

CAR -t细胞疗法引起的另一个问题是，白血病细胞可以发展出不表达CAR -t细胞靶向CD19抗原的克隆，这种抵抗机制被称为“抗白血病”。 抗原逃脱 ，从而导致治疗失败。“CAR - T细胞治疗领域正在积极研究不同的方法来克服抗原逃逸，”June解释道。“一种想法是联合治疗，联合管理针对不同抗原的CAR - T细胞。另一种方法是改造T细胞，使其表达两种独立的car，即所谓的car bicistronic汽车 ，或具有串联靶向结构域的二价CAR，例如: 抗cd19 +抗cd22 或者抗cd19 +抗cd20，它们都在 临床试验 ．也有研究在探索" 抗原决定部位蔓延 ，这是一种机制，通过将CAR - T细胞与辐射、检查点抑制或疫苗结合，第一个表位触发的CAR - T细胞反应扩散到相似但更多样化的癌症表位。

CAR - T细胞的一个缺点是生产过程很长，因为它们是自体的、患者特异性的产品。T细胞从潜在患者中分离出来，改造成CAR - T细胞，然后重新注入。“这个漫长而耗时的过程使得CAR - T细胞相对难以获得。为了提高它们的可用性，我们正在研究异基因CAR - T细胞，或所谓的“ 现成的 “CAR - T细胞。这种针对不同抗原的预制CAR - T细胞库存将很容易为患者提供，缩短治疗时间并降低治疗成本。”