细胞表型可塑性解开限制癌症进展

癌症被认为是一个复杂的自适应系统¹并且可以透过许多镜头,包括癌症表观遗传学(如DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质建模、和微²),癌症代谢(如养分有效性如何影响肿瘤发生³和肿瘤免疫学(例如,不同的参与免疫细胞在肿瘤进展的不同阶段)。⁴

提供一个概念性的框架的癌症细胞生物学,Hanahan和Weinberg发布“2000年癌症”的特点,⁵后续更新出版于2011年,⁶又在2022年由Hanahan:癌症特征:新维度。⁷在癌症出版的原始特征,Hanahan和Weinberg预测研究的科学家,在未来,实践“截然不同类型的科学”比见过在去年最后一个季度的19所示^th世纪,认为癌症可能成为可以理解的少量的基本原则。2022年评估建立在最初的原则,提出了新兴特点和使特征,包括那些“解锁表型可塑性”的伞下。

表型可塑性是什么以及如何与癌症相关的细胞生物学吗?

相对于大量的发展和分化发生在器官形成胚胎分化,细胞通常限制在多大程度上他们可以区分。⁷这个限制使得细胞保持组织在各自的组织和功能。然而,在癌症细胞经历分子和表型变化允许他们采用不同的身份在表型光谱称为细胞的可塑性。⁸

细胞表型的变化对癌症恶化很重要,因为这些变化可以促进肿瘤发生和转移,免疫入侵,肿瘤进展的药物抗性和许多其他方面。⁸Hanahan(2022)描述了三种类型的表型可塑性,可以解锁在癌症:⁷

1. 去分化:一个正常的细胞去分化回到progenitor-like细胞状态
2. 阻止了分化:分化的祖细胞阻止推进到nonproliferative状态
3. 分化转移:细胞最初致力于一个分化通路切换到一个不同的轨迹

epithelial-to-mesenchymal过渡(EMT)和mesenchymal-to-epithelial(遇到)转换特征发展的监管程序,类似于分化转化的例子。⁹EMT期间,细胞变得更mesenchymal-like;他们失去apicobasal极性和能动性,帮助癌细胞的浸润性生长能力。^7,10

从一个细胞信号传导角度来看,表型可塑性是很重要的,因为它允许细胞的一种形式,艾滋病侵袭性和转移性能力。从治疗的角度来看,这种表型可塑性可以临床上有用的知识,所展示的成功开发“分化疗法”对急性早幼粒细胞白血病(APL)。^11,12APL可以成功治疗相结合的治疗,使阻塞分化途径的简历。¹³

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细胞表型多样性和潜在影响对药物的反应

肿瘤的异质性的动态特性对疗法的发展,癌症是一种挑战,细胞治疗可以港口不同的敏感性。¹⁴癌症的异质性已建立了关于基因组学,由于基因技术的进步和单细胞测序。然而,肿瘤进化也可以non-genomic,演示了在最近的一次和全面的研究卡洛斯卡尔达斯英国癌症研究中心癌症医学教授剑桥学院。¹⁵卡尔达斯和他的同事们探索使用生物表型多样性patient-derived肿瘤异种移植模型代表人类乳腺癌的多样性。

使用大量针对致癌信号通路的血细胞计数板,该组织测量在超过400000细胞蛋白质表达谱。细胞表型和激活状态的景观是映射和后来的上下文中结合基因组数据和比较在体外药物筛选。有趣的是,表型多样性没有与遗传intra-tumor异质性。这说明这些功能相关性的方法,和如何共存?“这是重要的问题,“卡尔达斯说。“我没有一个明确的答案。异质性可能是基因和表型——到目前为止,我们主要还是关注基因组/克隆异质性,但我们现在意识到表现型异质性的细胞可塑性等过程是非常重要的休眠,转移和drug-tolerant持久化状态。”

表型州大多是由血统,具体地说,频谱跨越鲁米那与官腔,和前面描述的epithelial-to-mesenchymal细胞状态转换。“癌细胞试图模仿他们的组织,所以它并不少见的乳腺癌细胞表达细胞腔的和基底标记,“卡尔达斯说。“的确是雌激素受体阳性(ER +)和人类表皮生长因子两正(HER2 +)乳腺癌大多luminal-like和三阴性乳腺癌大多是官腔。在正常乳腺上皮细胞,有两层上皮细胞:细胞腔的细胞,行乳腺导管内腔,可以分化成牛奶产量,和基底细胞,肌上皮基底膜和邻接。”

据卡尔达斯说,这个领域现在认为,基底细胞和细胞腔的细胞来自不同的祖细胞。“令人困惑的是,然而,官腔乳腺癌在大多数情况下来自鲁米那祖,而不是从上皮的基底细胞,”他补充道。

探索这些不同表型州对癌症研究领域十分重要,因为越来越多的证据表明,预处理细胞表型抗癌药物成分是反应的决定因素。这是结论从卡尔达斯的工作,在某些情况下,甚至细胞表型表现基因标记在决定治疗反应。

理解对乳腺癌细胞骨微环境的影响

鉴于癌症可以重现,经过一段时间的休眠,有必要了解特定细胞逃避治疗和识别可以消除这些细胞的疗法。这是的焦点香(肖恩)张实验室贝勒大学医学院;最近,该组织发现了一个方式骨微环境驱动转移乳腺癌ER +骨向基底细胞和干细胞样状态。¹⁶“骨转移是一个长期的过程,尤其是在ER +癌症患者传播肿瘤细胞可以潜伏长达20年,“解释道张教授。

“在这项研究中,我们发现,异形的肿瘤细胞和成骨细胞促进明显变化之间的相互作用在分子水平上与内分泌协会阻力在骨转移,“补充道Igor Bado该研究的第一作者发表在细胞发育。

在骨腔的乳腺癌。鲁米那(ER + / PR + / -)乳腺癌模型称为MCF7被用来生成一个骨转移使用intra-iliac动脉注入(花絮)的方法。绿色、蓝色和灰色代表钙粘蛋白的表达,细胞角蛋白8核,分别。在强调扩大图像(B),骨转移有一个异构的上皮钙粘蛋白标记。图片来源:张翔实验室,贝勒医学院的。

小组发现了一个协会之间的抑制与增加具备干细胞和EMT腔的标记,表明骨肿瘤微环境可以重组癌症细胞成更激进的细胞。“值得注意的是,这种变化可能逆转癌细胞转移生长和一些被远离成骨细胞,从而导致表型的异质性在同一个转移,”说张。这些表型的变化是由EZH2-mediated外遗传性重组,进一步增加支持追求EZH2作为癌症治疗的新目标。¹⁷

“EZH2的一部分是一个复杂的异染色质的形成是至关重要的,”Bado解释道。“露癌细胞骨导致异染色质的形成增加;骨的效果产生的影响之一是雌激素受体(ER)信号的改变,和获得性耐内分泌。此外,EZH2似乎受到几个独立的机制,有助于在骨和骨转移发展到其他遥远的网站。因此,针对EZH2有可能长期生存的患者受益,减少二次转移和治疗抵抗抗雌激素治疗方法。”

存在不同的细胞表型有重大临床意义

表型可塑性已经建立了肿瘤细胞的一个重要特性,提供了一个进一步的拼图的复杂的癌症细胞信号。改变细胞状态如何影响细胞与微环境和应对治疗,因此表型可塑性研究人员继续增加吸引力。张,Bado等,是非常重要的区分识别机制其他力量,如克隆选择。”克隆选择建议的表型改变骨微小转移的结果就在原始肿瘤细胞固有的特性。然而,我们观察到的是,成骨细胞能影响癌细胞独立于他们的克隆起源和引起表型变化没有改变肿瘤的基因信息。”

卡尔达斯说过,它很难研究表型可塑性没有正确的分析技术。然而,技术的进步将继续帮助打开大门,进一步研究在这个领域。“我认为,表型可塑性的需要单细胞分析在DNA序列和甲基化)、RNA和蛋白质含量。我们展示了使用这些方法,但是我们现在需要的是一个方法,可以询问从相同的单个细胞DNA和RNA。有技术显示这是可行的,但是这些还没有广泛使用,是昂贵的。”

总之,表型可塑性已被建议作为一个离散的特点功能,为临床前有重大影响药物筛选和联合疗法的发展。^7,15

引用

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