脑海绵状畸形:远离手术,探索替代治疗
在一篇发表在自然,类似癌症突变与脑海绵状畸形(CCMs),一个条件,在大脑中血管形成异常。目前,情况只能通过手术治疗但是突变的发现有可能发展新的治疗策略。
188金宝搏备用说话道格拉斯Marchuk博士和丹尼尔s杜克大学医学院的找出更多关于当前状态和未来前景的CCM治疗。
凯特·罗宾逊(KR):脑海绵状畸形(CCMs)是什么?
道格拉斯Marchuk (DM):脑海绵状畸形或CCMs是一种血管畸形发生在大脑。CCMs由一个干脆烧掉“洞穴”包围内皮细胞衬里。CCMs可以是常染色体显性遗传的突变引起的遗传性疾病KRIT1, CCM2或PDCD10,或者作为一个健康人零星的疾病发生在没有遗传倾向。
基米-雷克南:提供船增长引发的症状是什么?
糖尿病:CCMs的多数无症状,因此通常被认为是诊断。然而,CCMs变得相当激进的一个子集导致快速增长和出血,会导致各种神经发作或出血性中风等问题。
基米-雷克南:如何更好地理解CCM发病机理改善患者的治疗效果?
糖尿病:目前唯一CCM是手术切除治疗。CCM的分子发病机制研究的目标是确定一个药物治疗,避免入侵神经外科。CCMs的发病机制是一个关键问题是否不同体细胞突变与CCM (CCM基因和相关PIK3CA)是发生在同一细胞或这些不同的细胞的数量是否以某种方式在一起形成一个混合畸形。这有非常大的影响细胞自治和这些突变是否协同,或完全不同的角色在CCM的发病机制。弄清楚是否跟在同一个细胞突变将帮助确定这种疾病形式和进展。
司机的基米-雷克南:有哪些积极的CCM和如何这些发现通知靶向治疗吗?
丹尼尔s (DS):以前的研究已经指出,很多这些CCMs形成体细胞突变的结果在三种不同的基因(统称为CCM基因:KRIT1,CCM2和PDCD10)在家族CCM牵连- - - - - -体细胞突变事件,启动这些病变。的一件事情不能完全解释这一现象,一些CCMs是比其他人更糟。很多零星CCMs往往是非常大的和咄咄逼人;同样,你也有非常大的和激进的CCMs家族性疾病。还有数以百计的这些小,有时微小的病变,只是凑热闹而已。所以,这些小病变的区别大吗?我们假设可能有其他基因变异作为修饰符,基因的突变可能导致一个非常大的CCM和B基因的突变可以做别的东西,它可以让CCMs更激进的或不那么咄咄逼人。
我们进行了测序研究约80 CCMs我们发现相当奇怪的是,大约80%的CCMs我们测序催化亚基的功能有一个体细胞的突变(PIK3CAPI3激酶酶的基因)。这是令人惊讶的,因为遗传编码PI3激酶的组件通常突变在癌症,而CCM是一种非癌疾病。CCM并不满足方面我们与癌症联系起来。所以,很意外在CCM找到癌症基因的突变。
我们之前在一组CCM发现体细胞突变基因和当前的研究发现这种新的PI3激酶的突变。有趣的是,我们有一些CCMs这两个CCM基因突变和PI3激酶突变。事实证明这唤起一个模型类似于癌症,在我们有biallelic变异的血管抑制基因(CCM)的基因之一,就像肿瘤抑制基因。然后我们有功能的血管激活基因(PIK3CA),就像致癌基因。所以,尽管表型CCMs非常不同于癌症,基因有很多重叠。
目前还没有治疗,防止进展CCMs的发展。PIK3CA增加PI3K-mTOR通路中的信号,雷帕霉素的药物在癌症的目标。雷帕霉素(或称西罗莫司)是美国食品和药物管理局(FDA)批准mTORC1抑制剂,是一种有效的治疗静脉和淋巴管畸形,由于出现PIK3CA功能突变与那些我们发现在人类CCM病变。这个研究包括了测试的能力阻止CCM形成的雷帕霉素的老鼠- - - - - -我们表明,它做到了。这些结果发现雷帕霉素作为一个潜在的强大(商用)药物治疗CCM疾病。
道格拉斯Marchuk和丹尼尔s说凯特·罗宾逊,助理编辑技术网络188金宝搏备用
