抗击结核病,“队长这些人的死亡”

第一种抗生素青霉素被发现以来,它一直是人类之间的军备竞赛和病原体引起疾病。

的世界卫生组织抗菌素耐药性列为人类面临的最大公共卫生威胁之一。特别是关于耐多药致病微生物的快速传播,也被称为超级病菌,导致感染不能有效地与现有的抗菌药物治疗。大约有120万人死于antimicrobial-resistant感染在2019年到2050年,估计每年将有1000万人死于这种感染。

与当前抗菌素变得不那么有效,与小说机制迫切需要发现药物对耐药病原体的行动。细菌引起的结核分枝杆菌(Mtb),结核病是一种古老的传染病,曾经被描述为“船长的这些人的死亡”,英国作家约翰•班扬1680年在他的书中偷牛贼先生的生命和死亡。今天,这仍然是一个全世界范围内导致死亡的主要原因。COVID-19大流行期间,结核病死亡玫瑰第一次超过十年之久。

尽管结核病是一种可预防和可治疗的疾病死亡率结核病在东南亚和世界各地的阻力的增加加剧了Mtb近年来抗生素。耐多药结核病的控制现在是一个主要威胁的疾病。

阻碍能源治疗耐药结核病

了解结核分枝杆菌耐药的代谢和开发药物来对抗它,一个研究小组从南大和发现和创新哈肯萨克市子午线健康中心在美国开始了跨学科的平台,叫做TOPNet(针对氧化磷酸化网络的简称),与实验药物开发中心主办机构的科学、技术和研究在新加坡。

研究人员带头TOPNet教授格哈德•格鲁伯南大生物科学学院的副教授罗德里克韦兰贝茨从南大物理和数学科学学院的副教授凯文Pethe从南大李光前医学院的教授托马斯·迪克发现和创新中心的哈肯萨克市子午线的健康。TOPNet由新加坡国立研究基金会的支持。

顾名思义,TOPNet旨在开发新化合物抑制结核分枝杆菌氧化磷酸化途径的酶。这代谢途径产生能量的合成三磷酸腺苷(ATP)——驱动细胞中的生物过程的能源,对结核分枝杆菌的生长和存活至关重要。

抑制结核分枝杆菌的一个关键途径

因此氧化磷酸化途径是一个有吸引力的目标治疗耐药结核病药物。

结核分枝杆菌的酶氧化磷酸化途径的抗原表位,独特的地区特定的细菌——有吸引力的设计目标药物抑制或杀死病原体但不要伤害宿主,”教授说格哈德•格鲁伯、铅TOPNet的首席研究员。”针对的抗原表位和破坏这些关键酶的功能,我们希望提供更有效的解决方案治疗耐多药结核病。”

TOPNet的研究人员已经成功地确定地区F的结构₁F_O结核分枝杆菌ATP合酶,这种酶在氧化磷酸化途径产生ATP。

识别潜在的药物对耐药结核病的候选人

由几个子单元,F₁F_OATP合酶酶就像一个纳米级回转马达合成ATP。旋转酶,它催化磷酸和二磷酸腺苷(ADP)之间的反应形成ATP。因此,化合物块的旋转酶潜在药物候选结核病的治疗。

使用药效团模型可视化的交互与F的分子₁F_Oatp合酶以及筛选的分子库,与其他药物化学方法,科学家们已经确定了新的小分子化合物,抑制这种酶。

由TOPNet发现的化合物之一,GaMF1,抑制ATP合酶活动绑定到F的γ亚基₁F_OATP合酶,防止旋转和合成ATP。化合物已经证明其效力杀死结核分枝杆菌耐药。结核分枝杆菌耐药的研究人员发现,三个菌株被杀当细菌治疗与GaMF1 20倍浓度的最低抑制浓度,浓度最低的一种药物,没有观察到可见的细菌生长。药物化学的努力导致了一个更强有力的叫做GaMF1.39 GaMF1模拟。复合也增强bedaquiline的有效性,对公开药物抑制F₁F_Oatp合酶。

另一个化合物,AlMF1被筛选确定化合物的数据库必需氨基酸结合分子γ亚基的F₁F_Oatp合酶。AlMF1处理时,高达80%的F的活动₁F_Oatp合酶被抑制。

图1:两种形式的分枝杆菌集落形成。针对F₁F_O结核分枝杆菌的atp合酶(左),化合物抑制和杀死细菌(右)。信贷:教授格哈德•格鲁伯,南大新加坡。

一组科学家,包括南大人员,由副教授凯文Pethe也发现了一种化合物,nd - 011992,双相障碍抑制细胞色素氧化酶,结核分枝杆菌的能源发电所需的另一个关键酶。当公开药物Telacebec一起使用时,分子的持续时间会缩短治疗耐药结核病。这可能鼓励更多病人完成结核病的治疗方法,这往往是冗长而乏味的,感染的有效治疗。

到目前为止,TOPNet科学家产生了超过25个研究出版物。技术信息披露和专利也已申请的化合物发现的平台。最近,一系列的F₁F_Oatp合酶抑制化合物可能是潜在的候选药物治疗结核病许可美国药物开发公司商业化。

关于作者:

达芙妮Ng博士从企业公关办公室南洋理工大学,新加坡。一个微生物学家,通过训练,她现在写的故事令人兴奋的研究和创新的发展。