脂质是治疗慢性炎症疾病的关键吗?
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不久前，我们收到了一些令人兴奋的消息，围绕具有强大抗炎特性的脂类的潜在临床益处。这种脂质，10-硝基油酸，一种内源性硝基脂肪酸(NFA)调节剂，最初由阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员(Bruce Freeman和同事)发现。随后，它的抗炎作用被报道卡迪夫大学，与来自密歇根大学、俄勒冈大学和美国匹兹堡大学的同事合作。
双方都进行了深入的研究Valerie O'Donnell教授他是卡迪夫大学系统免疫研究所的联合主任傅立民教授匹兹堡大学药理学和化学生物学系最初发现了脂质在循环血细胞中减少炎症的能力。奥唐纳教授对新闻稿发布了1圣2017年9月:“发现这种脂质具有强大的抗炎活性，现在正被用于开发可以显著改善危及生命的疾病患者生活的疗法。”1
Complexa是一家生物制药公司，旨在利用内源性细胞信号技术推进新型治疗方法，现在计划在局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)和肺动脉高压(PAH)患者中使用10-硝基油酸进行II期试验。1、210-硝基油酸出现在Complexa的研究产品管道中，名为CXA-10。第二阶段的研究是根据一些完成试验研究CXA-10的安全性、耐受性和药代动力学。2
CXA-10抑制炎症分子核因子(NF)-κB，上调炎症分子Nrf2。3.它还驱动热休克蛋白的表达和黄嘌呤氧化还原酶的抑制，分别影响细胞和氧化应激。
鉴于最近的这一声明，我联系了瓦莱丽·奥唐纳教授，以了解更多关于她的专业知识和对这一主题的兴趣，她的团队的研究以及她对这一发展的潜在影响的看法。
你能多告诉我一些你的科学背景吗?有没有什么东西特别激发了您对新型脂质在血管炎症中的作用的关注?
我的研究涉及脂质的生物化学，特别是了解这些小分子及其氧化代谢如何调节血管生物学和炎症。我第一次开始研究脂质氧化是在瑞士伯尔尼大学和阿拉巴马大学伯明翰分校的博士后研究期间。我在美国进行的工作尤其激发了我在整个职业生涯中继续研究脂质在炎症中的作用。20世纪90年代末，我在布鲁斯·弗里曼的实验室工作，这是我的转变时期，小组所做的工作很鼓舞人心。我意识到，关于脂质如何调节血管健康和疾病，还有很多东西有待发现。即使现在我觉得我们只是在冰山一角，我们仍然不知道这类重要的分子如何控制先天免疫的基本过程，包括调节血液凝固、细菌入侵、伤口愈合等。
LM:在2017年9月1日发布的一份媒体新闻稿中，提到了你们小组参与了与10-硝基油酸脂类相关的抗炎特性的初步发现，您能提供更多关于这种脂类及其相关研究的信息吗?
1996年我加入布鲁斯的实验室时，亚硝基脂刚刚被发现。当时的血管生物学研究特别关注最近的发现，即气体一氧化氮是由血管产生的，用于控制血压路易斯·j·伊格纳罗以及其他导致诺贝尔奖1998年获生理学与医学奖。
Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro和Ferid Murad接受1998年诺贝尔生理学或医学奖
布鲁斯和他的同事们的想法是，由一氧化氮的副产物介导的氧化和硝化的聚合将导致新的生物化合物的形成，这些化合物可能是血管炎症的生物标志物或介质。布鲁斯的实验室对亚硝基脂类及其在动脉粥样硬化和炎症中的形成特别感兴趣。
我的项目专注于试图理解这些脂质形成的化学机制，因为脂质的硝化和氧化都是复杂和不可预测的，可以导致无数不同的生物分子，它们都具有独特的生物学特性。我所面临的挑战是确定其中哪些可以在细胞中形成，以及如何形成，然后利用这些信息生成新的亚硝基脂，可以作为血管疾病的潜在生物介质进行跟踪。1999年，我作为维康基金会(Wellcome Trust)的一名研究员来到卡迪夫，我对亚硝基脂类物质如何调节循环血管免疫细胞和血小板的活性产生了兴趣。这些细胞对伤口愈合、预防出血和感染以及介导修复至关重要。
在卡迪夫的头几年，我的小组与布鲁斯和同事们合作，发表了两项研究，表明脂质可以在凝血酶或细菌刺激下降低血小板和中性粒细胞的激活。这些论文首次证明了亚硝基脂具有抗炎作用的概念。在此之后，Bruce实验室的研究表明，脂质是活性亲电试剂，可以通过两个关键机制有效抑制炎症，即抑制NF-κB和激活Nrf2。这些都是关键的控制转录因子，分别上调或抑制炎症反应。它们在许多急性和慢性疾病中的作用已得到证实。迄今为止，很少有药物能有效地靶向这些蛋白质，这使得它们成为治疗开发的一个极具吸引力的途径。我们很高兴，这些发现导致了一项保护硝酸脂及其治疗应用的核心专利。该知识产权由Complexa从卡迪夫大学授权，我是该知识产权的联合发明人。
LM:根据上面的问题，在你看来，可能会产生哪些潜在的临床益处?
鉴于这些转录因子几乎涉及所有慢性和急性炎症疾病，潜在的临床效益是巨大的。
在FSGS患者中使用CXA-10的II期临床试验预计将于2018年初开始。这种罕见的疾病会导致肾脏留下疤痕，降低肾功能，并导致高达70%的患者发展为终末期肾功能衰竭。一旦需要透析，平均寿命只有8年。目前还没有批准的FSGS治疗方法，患者往往需要长时间服用大剂量类固醇。CXA-10在最近诊断的患者中作为类固醇保留剂正在被研究。
口服CXA-10作为多环芳烃疾病修饰治疗的第二个II期试验也将很快开始。这种疾病会导致运动不耐受、呼吸困难、心力衰竭和死亡，平均生存期只有5-7年。目前的治疗方法仅限于血管扩张剂，对改善疗效收效甚微。CXA-10已在PAH临床前模型中显示出疾病修饰活性，并将与现有的护理标准一起进行测试。
除此之外，如果这些试验成功，CXA-10可以作为许多急性和慢性代谢和炎症疾病的治疗手段，在这些疾病中，调节NF-kB和NRF-2信号将是有益的。
你的团队会继续在这个领域进行研究吗?如果是这样，这将朝着什么方向发展?
除了我们在卡迪夫的两篇论文之外，关于这些独特脂质的抗炎作用的研究是由布鲁斯的团队领导的，最初是在伯明翰的阿拉巴马大学，然后在2000年代中期搬到匹兹堡大学。
在此期间，布鲁斯和他的同事的实验室的研究发现，CXA-10增加了热休克蛋白的表达，热休克蛋白在细胞应激期间起到保护剂的作用，并阻断一种名为黄嘌呤氧化还原酶的酶，从而减少氧化应激。研究还发现，CXA-10在5个I期人体安全性研究中证明了目标参与，并在100多个受试者中证明了安全性。重要的是，CXA-10已证明激活靶基因表达，并随后抑制疾病相关炎症和纤维化的关键生物标志物。与玛格丽特·塔佩博士布鲁斯成立了一家衍生公司Complexa, CXA-10现已获得授权，并正在开发用于上述多种抗炎适应症。Complexa最近获得了6200万美元的C轮融资，用于II期临床试验。
我们自己在卡迪夫的研究现在主要涉及酶氧化磷脂(eoxPL)，特别是这些由免疫细胞和血小板产生的脂质家族，以调节先天免疫反应和凝血。从性质上讲，这些脂类含有脂肪酸，尽管它们的生化特征与游离酸类似物(如亚硝基脂类)有很大不同。与Bruce和他的团队一起，我们已经开始考虑与磷脂等更大的功能基团相连的亚硝基脂本身可能具有独特的生物活性，但这还处于非常早期的阶段。
O 'Donnell教授的团队开发了一个用于新型脂质发现的Python工作流，可以找到更多信息在这里．
参考文献
1.将脂类研究转化为新药——News - cardiff.ac.uk。(2017, 9月1日).检索自:http://www.cardiff.ac.uk/news/view/910011-turning-lipids-research-into-new-drugs, 2017年9月8日
2.Complexa宣布2016年成功完成CXA-10的四项一期研究，并计划在多个孤儿适应症中启动二期研究。(2015年11月12日)。检索自2017年9月8日，来自:http://www.complexarx.com/complexa-announces-successful-completion-of-four-phase-1-studies-of-cxa-10-and-planned-phase-2-initiation-in-multiple-orphan-indications-during-2016/
3.产品管道。(2014)。检索自2017年9月8日，来自:http://www.complexarx.com/product-pipeline/
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