利用血清学监测破解SARS-CoV-2传播

本文中的一些信息是基于尚未经过同行评审的研究结果。因此，结果被认为是初步的，应这样解释。了解同行评议过程在研究中的作用在这里．如需进一步信息，请联系所引用的来源。

在许多国家，用于检测SARS-CoV-2活动性感染的诊断检测在冠状病毒疾病-19 (COVID-19)的管理中发挥了重要作用。活动性感染检测主要使用实时逆转录PCR (rRT-PCR)，在个人层面上提供了与接触者追踪、自我隔离和医疗保健管理相关的措施。¹

然而，仅使用rRT-PCR检测很难获得关于真实疾病负担的准确人群水平的见解。抽样偏差、可变测试能力和多种其他因素很容易限制数据解释。此外，许多COVID-19感染是轻度或亚临床的，有许多阳性病例未被注意或未报告。²因此，为了确定真实的感染率，需要补充检测方法。在本文中，我们探讨了血清流行度研究(也称为血清调查)如何为了解SARS-CoV-2的社区传播提供一种手段。我们还讨论了解释血清学结果和识别患有轻度感染的人的挑战。

用于COVID-19血清调查的抗体

血清学是医学的一个分支，研究血清，特别是与免疫特性有关的血清。在实践中,血清学测试检测血液中血清或血浆成分中的特异性抗体，如抗SARS-CoV-2的抗体。B淋巴细胞产生抗体是适应性免疫反应的一个标准特征，抗体在感染的不同阶段产生。抗体由存在的重链类型定义，并分为五类(以及进一步的亚类)，称为同型:IgG, IgM, IgA, IgD和IgE(图1)。


图1:抗体分类。

并非所有这些同型都能在血清学测定中测定;IgA在黏膜免疫中起着核心作用⁴目前对其与COVID-19的动态关系的重要性知之甚少，而IgD的功能总体上知之甚少⁵截至2020年12月，COVID-19患者中没有诱导IgE产生的血清学证据。⁴ 大多数血清学分析是基于IgG和/或IgM的测量。如下文所述，虽然抗体检测是了解社区传播的重要工具，但在解释结果时，必须考虑其局限性。一般来说,用IgG和IgM测量来指示：

• 早期/当前或近期感染IgM是第一反应抗体，在感染后数周至数月无法检测到。阳性IgM试验可能表明最近感染，尽管IgM抗体反应的动态还没有很好地定义。
• 以前的感染: IgG抗体通常在COVID-19症状出现后7至10天内产生，感染消失后仍存在于血液中。

如何使用血清调查的数据

在全球范围内进行了100多次血清调查，以估计感染的真实流行率。作者声称，监测可以通过提供疫情范围的估计和更详细地描述疫情动态，从而为疾病趋势、资源分配和社区干预的有效性提供信息。⁶从理论上讲，精确的测绘和跟踪使流行病学家和公共卫生专家能够在确定热点和高危人群后采取循证行动，并了解同一群体内血清调查数据如何随时间变化。^{7 ， 8}SARS-CoV-2流行率估计数据可以按性别、年龄组和地理区域进行分层，以提供信息^{3. ，8}：

• 保持社会距离战略，平衡公共卫生和经济利益
• 根据预测需求发放个人防护装备
• 旅行限制的变化
• 关于医院和其他卫生保健设施基本人员配备的战略决策

解释血清学数据的挑战

在实践中，解释和比较来自血清调查的数据可能很困难，因为研究的规模、诊断测试和抽样方法各不相同。此外，数据收集和报告之间的滞后也是一个主要挑战，他解释道吉尔·福斯特他是明尼苏达大学医学院儿科传染病和免疫学系的教授。

“我对数据的感觉是，拥有数据几乎肯定是好事，但问题是，我们应该用它做什么?血清调查将继续为我们提供正在发生的事情的快照，但不是全貌，这将需要仔细解释。向上的大幅波动会提醒我们可能正在发生一些事情，也就是说，我们需要更深入地挖掘，以找到值得进行更密集跟踪和追踪工作的爆发或微爆发。然而，需要记住的是，当检测到抗体变化时，干预可能为时已晚。一个更有用的方法是用来自 分子废水监测从两个数据来源提供更多实时信息。”

正如Peeling和Olliaro(2020)所强调的，如果要为公共卫生措施和控制提供信息，血清学检测必须高度敏感和具体，并且应进行彻底评估，以最大限度地减少对人群的错误分类。⁷他们还补充说，如果检测策略随着时间的推移而改变，估计被感染的人口比例就会变得更加困难。随着成本更低、侵入性更低的检测手段的出现，策略确实极有可能改变。如下图所示，市售COVID-19诊断检测试剂的数量继续增加冠状病毒检测跟踪器它记录的血清学测试已在美国、欧洲和亚洲获得监管部门的批准。

发现COVID-19轻症病例的挑战

有报告称，一些患者感染了轻微的COVID-19，但尚未发生血清转化。换句话说，他们没有可检测到的血清IgG。⁹为了调查这种明显的血清转化不足，马格努斯Gisslen他领导了一项研究，调查了轻度和重度COVID-19感染后对SARS-CoV-2的血清igg反应，使用两种市上可用的血清学测定方法进行测量。该报告现已发表于《公共科学图书馆·综合》。描述了COVID-19重症(15例)和轻症(32例)患者血清中sars - cov -2特异性IgG抗体的浓度和时间过程。¹⁰

“10%的轻度疾病患者缺乏血清转化是由于商业检测的敏感性和特异性，”Gisslén解释道。“通过更灵敏的检测，我们发现它们确实产生了抗体，即血清转化。为了避免出现假阳性的风险，商业测试需要以一种有假阴性风险的方式进行校准。”通过强调遗漏的阳性病例，该研究对解释COVID-19血清流行率研究具有重大意义。

3例轻症患者血清中未检测到抗新冠病毒IgG，均检测到中和抗体(nab)。有人可能会问，为什么NAb检测不是标准商业测试的一部分?在未来的商业测试中，这是一个可行的测量方法吗?Gisslén说:“对中和抗体的分析非常费力，而且使用的是活病毒，这需要使用特殊的实验室。因此，使用nab作为临床常规测试是不可行的。但是，可以开发抗体测试，使其与病毒中和测试的结果密切匹配。例如，我们可以测量针对刺突蛋白受体结合结构域(RBD)的抗体。这种商业测试正变得越来越普遍。”

评估再感染风险:一个悬而未决的问题

在流感大流行早期，人们认为抗体测试可能是研究传染病的基础。免疫的护照这将使人们能够继续他们的日常生活，假设他们受到了再次感染的保护。然而，如果没有来自全面、长期再感染研究的数据，就不能安全地做出这样的假设。因此，这仍然是一个活跃的研究领域。

临时预印一项针对英国医疗工作者的大规模、多中心前瞻性研究的结果提供了一种见解;在6614名抗体阳性或有SARS-CoV-2 PCR检测史/抗体阳性的参与者中，在5个月内检测到44例再感染(2例可能，42例可能)。在阳性队列中，每10万人天的发病率密度为3.3，而在阴性队列中为22.4，这使得作者得出结论，先前的SARS-CoV-2感染似乎可以保护大多数人至少5个月不再次感染。正在进行的研究旨在解决抗体在感染后的保护作用持续多长时间，现在需要考虑新的病毒变体。

血清检查很有价值，但要小心处理

这是杂志编委会成员总结的公共卫生实践在美国，血清学测试并不完美，但它们提供了对感染SARS-CoV-2的人口比例的急需估计。^3.其价值在很大程度上受到其诊断准确性和所采用的抽样策略的影响，因此在解释结果时考虑研究局限性是很重要的。总的来说，了解COVID-19动态的路径可能并不简单，但它正在推动在这方面取得重大进展诊断的发展．希望这一进展将在未来惠及其他疾病的诊断和管理。

参考文献

1.马志强，王志强，等。在感染过程中，哪些时间可以检测到SARS-CoV-2，而基于rt - pcr的检测则不再检测到?对个体参与者数据的系统回顾。BMC医学．2020; 18(1): 346。doi:10.1186 / s12916 - 020 - 01810 - 8

2.吴世林，安默滕斯，李志强，等。美国SARS-CoV-2感染严重低估。Nat Commun．2020; 11(1): 4507。doi:10.1038 / s41467 - 020 - 18272 - 4

3.Kritsotakis EI。基于人群的SARS-CoV-2血清学调查的重要性，同时不忽视其固有的不确定性。公共卫生实践．2020; 1:100013。doi:10.1016 / j.puhip.2020.100013

4.贾利波，刘国强，刘国强，刘国强。SARS-CoV-2感染的体液反应和血清学分析。前面Immunol．2020; 11:610688。doi:10.3389 / fimmu.2020.610688

5.陈凯，陈凯。免疫球蛋白D之谜的新认识:IgD的调节和功能。免疫学检查．2010, 237(1): 160 - 179。doi:10.1111 / j.1600 - 065 x.2010.00929.x

6.王志强，王志强，等。美国透析患者样本中SARS-CoV-2抗体的患病率:一项横断面研究《柳叶刀》．2020, 396(10259): 1335 - 1344。doi:10.1016 / s0140 - 6736 (20) 32009 - 2

7.Peeling RW, Olliaro PL。现在是对COVID-19进行血清调查的时候了。《柳叶刀呼吸医学》．2020; 8(9): 836 - 838。doi:10.1016 / s2213 - 2600 (20) 30313 - 1

8.王志强，王志强，王志强，等。截至2020年9月，美国SARS-CoV-2血清流行率估计。美国医学会实习生．2020年11月24日在线发布。doi:10.1001 / jamainternmed.2020.7976

9.Burgess S, Ponsford MJ, Gill D.我们是否低估了SARS-CoV-2的血清流行率?BMJ．2020年9月3日在线发布:m3364。doi:10.1136 / bmj.m3364

10.马隆德，李志强，李志强，等。轻、重度COVID-19感染后SARS-CoV-2血清IgG应答及IgG无应答分析老沃尔什编。《公共科学图书馆•综合》．2020; 15 (10): e0241104。doi:10.1371 / journal.pone.0241104