数据完整性和法规遵从的数字化

本文将探讨数字化实验室流程如何使数据完整性和合规性(受监管实验室的基本目标)变得更容易。如果我们回到上个世纪，1990年，制药行业要求美国食品和药物管理局(FDA)允许使用电子签名，这导致了电子记录和电子签名的21 CFR 11的发布。¹然而，由于该行业的保守性质，这一规定实施后，电子工作几乎没有什么进展。然而，在2005年，Able实验室被发现在发布产品时伪造纸张和电子数据²这开始引起监管机构和行业机构的重视^{3 - 12}通过执法行动和指导文件确保数据完整性。

数字化之路

通往数字化流程的道路要求取消混合系统(与电子记录相关联的签名纸质打印输出)。世界卫生组织(世卫组织)关于良好记录和数据管理做法的指南建议，不鼓励混合系统，并应尽早取代它们。⁶较大的受监管实验室已经开始通过实施技术兼容的网络信息学解决方案来解决这一问题，这些解决方案侧重于实验室信息管理系统(LIMS)、色谱数据系统(CDS)和电子实验室笔记本(ELN)。

接口分析仪器也是数字化的要求。有证据表明，FDA正在对公司自动化工作的缓慢步伐失去耐心。这在2020年7月的两封警告信中有所体现。Stason制药公司和Tender公司收到了相同的引文和补救要求:

技术改进，增加独立设备(如天平、pH计、含水量测试)电子系统生成的数据与LIMS网络的集成 ．^13，14

作者已经审阅了这两封警告信，查看了合规和不合规的成本。¹⁵来自监管机构的信息，无论是在数据完整性指导文件中，还是通过监管引用，都是要将实验室数字化。如何最好地实现这一目标

白纸表格的管理

如果使用纸张记录，则规管机构的期望是:

• 每个空白表格的主模板都需要审批和保护
• 每个副本必须唯一编号
• 每份副本应由质量保证(QA)人员独立打印
• 记录可能需要打印在实验室无法提供的彩色纸上或使用其他安全系统
• 记录应在分析过程中进行跟踪和追溯
• 损坏的表格需要一个很好的解释才能更换，并且必须保存以供检查^7，8

这是一个非常劳动密集型的过程，管理费用很高。使用电子文档管理系统(EDMS)可能是一种可行的替代方案，如果应用程序具有控制副本打印功能，可以对每个空白表格进行唯一编号，但必须广泛验证。⁸但是，EDMS不太可能满足跟踪和跟踪要求。淘汰纸质记录，代之以电子记录是很重要的。

事情是这样的……

因此，在许多实验室中，我们会遇到这样的情况:

• 结果是通过观察得出的，在没有客观证据可用于审查、审核或检查的情况下，例如颜色、外观、气味、熔点或菌落计数
• 许多分析仪器不与信息学应用程序连接，并生成纸质记录，例如分析天平、pH计、熔点仪
• 样品制备与分析天平结合进行，例如，干燥损失(LOD)分析通常是手动与计算器或电子表格结合使用
• 带有控制软件的分析仪器作为混合系统(与数据系统中的电子记录相关联的签名纸质打印输出)运行，例如CDS、UV和IR光谱仪

我们将探讨如何将这些例子中的一些数字化，以减少或消除纸张，并提高实验室的效率和法规遵从性。

观察结果- 1

在受管制的实验室中，一些最简单的测试往往最难产生客观证据，例如，颜色、气味或外观，这些测试结果都写在受控批记录表或实验室笔记本上。然后将该结果输入LIMS或其他信息学应用程序，以整理分析证书(CoA)的结果。这种测试的问题在于，没有客观证据可以让第二个人来审查。为了保证数据的完整性，审查员应该重复测试，这并不困难，以确认结果。然而，所有的工作仍然使用纸张进行，结果必须手动输入CoA的LIMS中。

另一种方法是在LIMS中包括每个观察测试的要求，以便将测试分配给适当的样本。系统中的指示将允许分析人员通过将结果直接输入LIMS以电子方式完成测试。这样做有以下优点:

• 不取消纸张记录和空白表单控件
• 由唯一的用户标识标识操作的归属
• 强制分析工作流
• 自动时间戳，同步到可信的时间源，确保同步记录
• 分析结果的电子签名
• 消除了将结果手动输入到LIMS中
• 审核员的工作流程重复，包括审核追踪条目的检查(如果适用)，随后是审核员的电子签名
• 结果自动纳入CoA

这种方法具有确保法规遵从性和数据完整性以及测试效率的优点。

观察结果- 2

熔点或熔点范围的测定用于评估物质的纯度，当从固体经过软化和熔化转变为透明液体时，就会发生熔点或熔点范围的测定。熔点范围测定的标准程序是USP 741，¹⁶这里加热块的温度升高了1 ˚ C每分钟，以确保一致的传热和避免热滞后到测试和参考物质。分析人员根据药典规范记录温度。当使用经典仪器时，分析人员确定终点并记录温度或范围。这是写在实验室笔记本或受控分析工作表上，没有客观证据供第二个人审查。

现代的熔点仪器更加复杂，可以通过视频记录熔点过程，并使用软件确定熔点。这允许对数据进行客观的审查，但结果仍然像以前一样写在纸上。此外，仪器的内存可能充满了不能删除的视频。

为了完成数字化过程，仪器需要连接到一个网络信息解决方案，该解决方案具有:

• 的唯一用户标识所有用户，具有适当的访问权限，没有利益冲突
• 测试不同物质的方法
• 有检查以确保仪器是合格的
• 可以在样品分析之前或同时进行校准测试吗
• 是否可以下载样本信息和要执行的方法
• 能控制仪表;进行熔点测试，然后在网络驱动器上管理并安全地存储相关的熔点视频
• 生成由分析师以电子方式签署的报告的能力
• 数据，包括审计追踪条目，可供第二个人审查
• 能够生成由审稿人通过电子方式批准的报告

这样做的好处是，可以利用任何测试的客观证据进行电子工作，以供审查、审核或检查，并消除相关的纸质记录。

图1:自动和人工熔点测定的比较

干燥失重分析

Usp <731>，¹⁷传统的药典干燥损失(LOD)分析是一个缓慢的人工过程，涉及称重两个等分样品，在105℃下加热3小时 ˚ C，冷却它们，重新称重，用计算器或电子表格计算水分损失的差异。将平均结果与规格进行比较，以确定材料的合格或不合格状态。类似于上面描述的分析，有纸质记录加上余额打印输出，如果使用电子表格，则有混合系统。

过程的数字化需要信息学解决方案(例如，LIMS, ELN或LES)，以:

• 生成整个过程的电子工作流程，包括第二人称审查和作者和审查的电子签名
• 链接到示例信息的工作流，以便分配正确的测试和规范，并为报告和CoA整理可报告的结果
• 接口是信息学应用的分析平衡
• 对天平进行自动检查，以确保它是用于分析的正确天平类型，它是合格的，并在开始分析之前对校准质量进行校准检查
• 计算百分比LOD，包括含义和舍入需要纳入信息学应用程序，以消除电子表格
• 生成一个报告，供分析师进行电子签名
• 支持第二人称数据审核和电子签名签收

还有一些纸质记录，仪器使用日志的分析天平和烘箱，以记录工作和记录样品干燥时间。然而，电子工作流程将比纸质流程更快，并且具有更好的法规遵从性和数据完整性。

菌落计数

人工菌落计数的培养皿，用于环境监测或确定无菌和无菌产品的污染，是众所周知的容易出错。如果菌落相对较少，则有合理的准确度，但当菌落数量较大时，准确度就会下降。¹²此外，测试后没有任何证据，因为板不能保留，而是在分析结束时被销毁。

作为最低要求，应有客观证据供审查、审计和检查，以及有一致的菌落计数方法。需要一个菌落计数器以实现过程的自动化，并通过照片提供客观证据;研究表明，自动计数比人工计数的重复性更高。这些仪器既可以手动喂食，如果体积足够，也可以使用自动板喂食器。分析人员的评论可以写入控制软件，这样所有的工作都是可追溯的。应用软件必须能够连接到其他信息学系统，如LIMS，以使结果能够自动传输。有些系统提供CSV文件传输，需要保证文件的安全性，因为文件可以在源应用程序和目标应用程序之间进行操作。

大多数菌落计数系统是独立设计的，这意味着存储在PC上的记录必须定期备份和验证。这应该通过连接到网络的工作站上的备份代理自动完成。

总结

为了确保数据的完整性和合规性，涉及观察的分析程序必须从将观察记录在纸上转变为通过信息学应用直接获取数据。本文讨论了三种存档方法:干燥损失、熔点测定和菌落计数。实现数字化需要投资，而管理层往往不愿意这样做。然而，良好生产规范(GMP)监管机构使用胡萝卜加大棒的方法鼓励实验室数字化。“胡萝卜”包含在监管指导文件中，而“大棒”则是通过监管引用和警告信。如果前一种方法不起作用，后一种方法肯定会起作用。

参考文献

1.美国食品和药物管理局。21 CFR 11电子纪录;电子签名，最终规则，见1997年《美国食品和药物管理局:华盛顿特区》第21篇。

2.有能力的实验室表格483观测。美国食品和药物管理局。https://www.fda.gov/media/70711/download．2005年出版。2021年8月访问。

3.药品和保健产品管理局。MHRA GMP数据完整性定义和指南行业第一版。药品和保健产品监管机构:伦敦。2015年出版。

4.药品和保健产品管理局。MHRA GMP数据完整性定义和行业指南第二版。药品和保健产品监管机构:伦敦。2015年出版。

5.MHRA GXP数据完整性指南和定义。药品和保健产品管理局。https://www.gov.uk/government/publications/guidance-on-gxp-data-integrity．2018年3月9日发布。2021年8月访问。

6.世卫组织技术报告系列第996号附件5《良好数据和记录管理规范指南》，2016年，世界卫生组织:日内瓦。

7.FDA行业数据完整性和药品CGMP合规指南美国食品和药物管理局。https://www.fda.gov/media/119267/download．2018年12月出版。2021年8月访问。

8.PIC/S PI-041受监管GMP/GDP环境中数据管理和完整性良好实践草案。药品检验公约/药品检验合作计划。https://picscheme.org/docview/4234．2021年7月出版。2021年8月访问。

9.GAMP良好实践指南:数据完整性-关键概念．坦帕，佛罗里达州:国际制药工程学会。2018年10月出版。

10.GAMP良好实践指南:设计数据完整性。坦帕，佛罗里达州:国际制药工程学会。2020年10月出版。

11.GAMP指南:记录和数据完整性。坦帕，佛罗里达州:国际制药工程学会。2017年3月出版。

12.PDA技术报告80:制药实验室数据完整性管理系统。Bethesda, MD:肠外药物协会(PDA)。2018年8月出版。

13.FDA警告信Stason制药公司美国食品和药物管理局。https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/stason-pharmaceuticals-inc-604889-07082020．2020年7月出版。2021年8月访问。

14.FDA警告信招标公司2020，美国食品和药物管理局。https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/tender-corporation-599789-07232020．2020年7月出版。2021年8月访问。

15.McDowall RD，你真的了解不遵守规定的代价吗?光谱学．35(11): 2020; 13-22。

16.USP通则<741>熔化范围或温度．马里兰州罗克维尔:美国药典委员会。

17.USP通则<731>干燥损失．马里兰州罗克维尔:美国药典。