采用数据驱动建模方法为生物制药加工

预测的细胞生产力、产品质量属性和过程偏差在生物工艺至关重要和经常努力构建模型,允许勘探和预测生物工艺操作期间被探索。这里我们探索新的工作流使用数据驱动建模提高培养基和新的控制算法,可以实现更好的生物工艺设计空间内调制。

数据驱动的模型是什么?

在生物工艺,数据驱动的模型研究的输入和输出参数之间的统计关系证明它们之间的预测相关的生物过程,依靠数据被用来建立这些类型的模型。这不同于机械建模,重点是提高过程的理解运用第一原理方法跟踪动态变化在生物处理操作。这些模型也可以结合允许混合建模的数据驱动模型可以用未知的方程来填补这一缺口的理解。

产生一个数据驱动的模型需要使用实验设计(DoE)来选择不同的统计设计,然后通过检查计划实验产生的数据集。数据集的交互检查评估的输入和输出变量之间的重大影响。通常情况下,这是通过使用线性回归,响应面模型、多变量分析和机器学习。

数据驱动的基于模型的框架,合理改善细胞培养基

细胞培养基组成生物工艺的最高成本;商用中用于提高生产率和产品质量,这就是为什么相当多的资源放在媒介细胞系的筛选和开发。 ¹

典型的培养基发展策略很大程度上依赖于经验和统计方法如能源部和多元数据分析(MDVA)。这是通过混合营养物质生产配方,评估性能的配方,通过统计分析,识别出关键的媒介使用能源部组件,然后通过实验验证。然后MDVA可以用来捕捉隐藏变量之间的相关性。然而,当前的问题框架,它依赖于一个黑箱方法,不考虑媒体组件可能会影响细胞行为。要克服这一点,在网上model-guided方法使用(FBA)公司的代谢通量平衡分析模型(GEM)可以利用机械化描述相关的代谢行为的文化条件。

框架将细胞培养和代谢物数据与模型建立一个丰富的数据驱动系统发表在代谢工程最近博士Dong-Yup李韩国成均馆大学,化学工程的副教授在韩国。²这里,李博士探索系统的媒体设计目标媒体的知识识别组件的框架。

该框架由六个步骤:

1。细胞培养和代谢物数据收集,文化来看,收集资料和必要的文化

2。数据处理和基本平衡,数据加工成特异性率,以及输入和输出也检查

3所示。多元统计分析来解释工艺条件和性能之间的关系

4所示。通路富集分析,相关代谢途径是model-guided分析建议

5。在网上建模和通量预测,相关代谢状态可以根据流量分布进行描述

6。媒体组件的识别目标高度耦合或分离的反应。

展示该框架作为一个概念证明,李开复博士的团队花了两个单克隆抗体(mAb)第CHO细胞系,培养他们在两个不同的基底介质比较和评估四个不同的组合。在文化,他们研究了残余的新陈代谢过程和运行分析代谢物,如氨基酸、核苷酸、三羧酸循环、糖酵解、磷酸戊糖途径。

“使用这个框架,我们可以统计缩小重点media-dependent浓缩的三羧酸循环途径,合理确定一些表达下调反应导致能量合成不足。我们建议q10补充排除故障系统,”李解释道。q10是一种线粒体电子传递链的重要组成部分,和额外的补充已被证明在文献中增强能量代谢,提高CHO细胞培养的细胞生长和产量。^3,4为了验证这一点,团队在细胞培养的变量浓度的q10,发现在这些条件下,在没有足够的辅因子再生,q10确实帮助排除故障系统,导致活细胞密度的增加。

“这个系统框架可以是非常有用的行业的研究和发展。今天有必要为企业更好地理解底层机制和理性的工程师他们更优的生产商,”李说。今天可以将数据合并到诸如此类的模型更好地阐明文化媒体如何影响细胞,例如在这工作。

生物反应器预测控制的流程意识数据驱动模型允许

生物反应器是生物制药行业的一个重要组成部分,因为它们是biotherapeutics大规模生产的一个关键平台,如mab)。反应堆使其生产的生物制剂的可伸缩性小尺度,几百毫升用于研发目的,向上为大规模生产成千上万的升。生产这些biotherapeutics至关重要控制过程;这是通过创建算法在已知输入和输出之间的生物反应器,以确保流程运行。在一个生物反应器,这些输入可以喂养率,溶解氧(做),例如,pH值和喷射率。而输出和有形特征包括细胞密度、可行性和马伯产品。

复杂性进一步添加生物反应器连续模式下运行时,如灌注。这允许更好的一致性和生产率的产品不断收获与tradition-fed批量的产品只是收获的活动。然而,灌注系统设置需要更严格的过程控制系统需要在semi-steady状态,可以有挑战性的优化。

传统控制用于工业加工比例积分(PI)控制。然而,使用更复杂的系统,如模型预测控制(MPC),允许一个计算最优输入轨迹满足期望的输出值。⁵使用货币政策委员会是不常见的由于细胞的敏感性和设置批食谱。这种差距为MPC是允许Mhaskar集团对研究感兴趣。

Prashant Mhaskar博士化学工程学系的教授是安大略省的麦克马斯特大学,加拿大。Mhaskar组在两个领域:非线性过程控制和数据驱动的建模和控制。最近他的小组发表的工作观察流程意识数据驱动的建模和控制的马伯灌注bioprocess-this工作做两件事,(1)构建一个数据驱动模型和(2)制定一个模型预测控制器来演示该系统与传统的PI控制的使用。⁶

“流程意识模型看起来将信息,是否定量或定性为一个模型,而不是我们所说的一个黑盒子。例如,如果一个葡萄糖喂养和产品效价之间的关系是正相关,我们要确保你建立一个约束的模型表示,“Mhaskar说。

“模型中,我们可以定义的收益,这是体制内的输入和输出变量之间的关系。如果一段关系是已知的,可以限制获得知识或这两个变量之间创建过程过程的意识。这将创建一个更好的结果控制系统和一个更健壮的系统,”他补充道。换句话说,模型构建与约束,有利于生物处理,不允许控制偏离的输入变量,可能会导致问题细胞的新陈代谢,或生物产生的质量。这是通过实验数据与已知的结果,训练这些输入和输出的控制器,并使用验证数据,确保预测控制模型在应用它的本质。

“一个主要的实实在在的发现我们是能够更有效地运行我们的过程比传统的PI控制系统,也让我们更高的抗体的生产力。这个方法是非常通用的应用程序,也可以用于其他细胞系,“Mhaskar解释道。更高的生产率是一个实实在在的输出时,重要性依赖于发达的技术。这种类型的技术可广泛用于不同的细胞一旦特定过程和优化将允许更好的生物过程控制,不仅在小范围内,也可以转移到工业规模生物工艺如果一个不断扩大的问题出现差异。

展望未来,Mhaskar集团正寻求将不仅过程的输出,而且产品质量到他们的模型设计,这将使治疗更同质的转录后修饰,连续生物工艺的一个热门问题。

前景生物过程建模

意料之中的是,仍然有一个伟大的需要优化当前的生产实践。这适用于所有方面,从细胞系发展到中等发展上游和下游生物工艺。然而,解决方案正在开发和通过过程系统工程。虽然一些模型相当复杂的解释潜在的复杂生物相互作用和模型,可以模拟和预测一个生物过程的某些方面,仍然缺乏时建立一个全面的框架,包括产品和过程设计。模型的使用将有助于使机械的第一原则的理解生物过程,细胞如何生产这些生物制剂和帮助阐明更好的制造策略在生物处理生命周期。

引用:

1。吴Ritacco F V, Y, Khetan a细胞培养媒体重组蛋白表达在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞:历史,关键部件,和优化策略。Biotechnol掠夺。2018年,34 (6):1407 - 1426。doi:10.1002 / btpr.2706

2。香港JK,崔DH,公园SY, et al。数据驱动和model-guided CHO细胞培养系统框架媒体发展。金属底座英格。2022,73 (6):114 - 123。doi:10.1016 / j.ymben.2022.07.003

3所示。Konno Y,青木M,尹浩然,Takagishi。增强抗体生产的辅酶q 10。Cytotechnology。2011,63 (2):163 - 170。doi:10.1007 / s10616 - 010 - 9330 - 9

4所示。女士能剧YH,金肯塔基州,垫片,et al .抑制氧化应激的辅酶Q10增加线粒体质量和改善生物能量学功能在视神经星形胶质细胞。细胞死亡说。2013;4 (10):1 - 12。doi:10.1038 / cddis.2013.341

5。拉索尔教授,Mishra年代,尼基塔年代,要不是p .生物过程控制:当前进展和未来的观点。生活。2021;11 (6)。doi:10.3390 / life11060557

6。Sarna年代,Patel N, Corbett B, C McCready, Mhaskar p过程意识到地理数据驱动的建模和模型预测控制的生物反应器生产单克隆抗体。可以J化学英格。2022年。doi:10.1002 / cjce.24752