擅长加速罕见病药物开发

根据美国国立卫生研究院的数据，超过3000万人都受到一种罕见疾病的影响。孤儿药法案中定义为任何在美国影响不到20万人的疾病在美国，罕见病总共有7000多种。这意味着根据2020年的人口普查记录，近十分之一的美国人患有罕见疾病，这使得看似“罕见”的疾病比以往任何时候都更加普遍。

由于大多数罕见疾病的遗传性质，75％其中一些会影响儿童，并可能危及生命。大约三分之一大多数受影响的儿童活不到5岁。事实上，罕见病导致35%一岁以内的死亡人数患者群体小可能意味着在罕见疾病中检测有意义信号的资源、支持和信息有限。此外，患有罕见疾病的人往往由于认识和理解不足而难以得到适当的诊断。通常情况下，患有罕见疾病的人在被正确诊断之前会被误诊两到三次。平均而言，从首次出现症状开始的正确诊断大约需要五年时间。

让这些问题更复杂的是，只有十分之一目前，美国食品和药物管理局(FDA)已经批准了一种罕见疾病的治疗方法。虽然在过去十年左右的时间里，被批准用于治疗罕见或“孤儿”疾病的药物比例呈上升趋势，但对于fda批准的治疗这些疾病的疗法，仍有很大的需求未得到满足。

跑上山去

由于多种原因，罕见病药物开发可能很复杂，并带来一系列临床、监管和商业挑战。当然，创新方法、合作和参与对任何药物的开发都是必要的。然而，在开发罕见病治疗方法方面，由于现有信息有限，创新的需求至关重要。例如，如果整个国家或整个世界只有少数患者患有某种疾病，不幸的是，与统计数据、数据集、暴露的患者数量和治疗经验相关的信息与其他常见疾病的可用信息的规模不同。对于孤儿病，通常也很难确定临床终点、生物标记物和结果测量。同样，敏感的患者亚群从新生儿、儿童到患有共病的成年人，使得进行临床试验在伦理上存在问题。还有投资者的傲慢，因为FDA的加速审批途径被过度使用，生物标志物的选择可能会限制完全批准。

推动罕见病药物研发快速推进

值得庆幸的是，有一些重要的新举措正在着手解决这些障碍和机遇。FDA的药物评估和研究中心(CDER)最近成立它的加速罕见病治疗(ARC)计划支持罕见病药物研发。该计划旨在利用CDER的集体专业知识和活动，加快和增加有效和安全的治疗方案的开发，以满足罕见疾病患者未满足的需求。

罕见病药物开发的最大挑战之一是能够收集足够的数据，以确定可靠的终点，并与监管机构达成协议，以推进项目。为了克服这一挑战，FDA资助了罕见病治疗加速数据和分析平台(RDCA-DAP®)，这是一个独立的计划，从各种来源提供一个集中和标准化的数据中心，可以为罕见病表征和临床试验设计提供信息，并回答罕见病药物开发中的关键问题。

RDCA-DAP计划是向前迈出的重要一步，因为该平台提供了一个集成的数据库和分析中心，旨在促进现有患者级数据的安全共享，并鼓励新数据收集的标准化。通过以适合分析的监管级格式集成这些数据，RDCA-DAP加速了对疾病进展、临床结果测量和生物标志物的理解，并促进了疾病数学模型和创新临床试验设计的发展。

FDA最近宣布了在溶酶体储存疾病方面的合作，标志着以疾病为中心的ARC计划迈出了第一步。

补充虚拟病人

在开发罕见病的治疗方法时，制造商必须考虑几件事。例如，鉴于在罕见病方面的知识有限，建模和仿真的使用可以减少技术和监管成功的不确定性，并可能加速罕见病药物的开发。基于模型的药物开发(MIDD)方法可以帮助从临床前和临床数据源导出的人体系统、药代动力学、药效学和卫生经济学建模。由于MIDD还可以结合真实世界的证据(RWE)以及来自试验的数据，研究人员可以使用它来支持临床试验设计和观察性研究，从而在罕见疾病中产生更好的治疗方法。类似地，医疗保健系统可以在MIDD中使用RWE来证实覆盖决策。

特别是对于罕见疾病，定量系统药理学可以用于帮助机制理解，并在信息差距可能限制使用更多经验方法的情况下提供假设生成的机会。类似地，这些定量方法可用于内插或外推剂量和反应，在临床试验中探索动态剂量范围存在挑战，如在儿科和罕见疾病中经常出现的情况。

基于生理的药代动力学(PBPK)建模也可用于确定药物对人体的影响，只需最少的数据。这包括药物-药物相互作用筛选和首次人体剂量预测，这可以减少进行的临床研究或在罕见疾病项目中参加试验的患者数量。

例如,Alagille综合症是一种遗传性疾病，胆汁积聚在肝脏中，因为胆管太少，无法排出胆汁。据估计，在一般人群中，大约每3万至4.5万人中就有1人发生阿拉吉耶综合征。皮肤瘙痒或慢性瘙痒是Alagille综合征胆汁淤积症的症状，可导致受这种罕见疾病影响的儿童自残、留下疤痕和睡眠不足。对于一些家庭来说，与Alagille综合征相关的严重衰弱性瘙痒可能会造成严重的痛苦，并可能影响他们的生活质量或导致抑郁或家庭破裂。许多儿童可能需要重大手术干预，如肝移植治疗难治性瘙痒。

由于美国的患者数量较少，包括非区室分析、剂量反应模型和PBPK模型在内的定量方法在预测药物暴露和剂量以及设计Alagille综合征瘙痒症的临床试验方面都有重要作用。这些方法最终帮助推进了一种成功的罕见疾病瘙痒疗法，该疗法于2021年获得FDA批准，为阿拉吉耶综合征患者家庭提供了一些缓解和希望。

通过利用临床药理学、MIDD和监管专业知识，罕见病药物开发商可以帮助降低他们项目的风险，并加速为有需要的患者和家庭提供安全、有效的新治疗方法。

针对罕见疾病的有效药物开发只有通过创新、合作和教育才能实现。FDA的ARC计划和RDCA-DAP是朝着正确方向迈出的一步，将有助于加速罕见病药物开发，但还需要做更多的工作来满足罕见病患者及其家人的需求。

作者简介:

Rajesh克利须那神博士，Certara临床药理学咨询高级总监。

史蒂夫Sibley他是Certara公司Synchrogenix监管科学副总裁。