使用新的基于靶点的方法加速药物发现

靶向药物发现策略包括理解疾病的作用机制，然后是靶标识别和验证，命中识别，命中导向和导向优化。重要的进步已经确定了新的治疗干预措施，然而，失败率很高，最终导致无效、资源耗尽和财务风险/损失。需要采取创新策略来缩短研发周期、提高过程效率和加快药物发现过程。

这篇文章涵盖了一些策略，可以利用开发新的治疗候选人目前的方法无法实现。

用于药物发现的PROTACS

目前的靶向药物发现方法可以用于靶向20 - 25%已知的蛋白质目标，如激酶或G蛋白偶联受体(GPCRs)。其余75-80%的“不可药”蛋白靶点可能缺乏催化活性或具有催化独立功能。在某些情况下，蛋白质靶点可能具有多种功能和催化结构域，仅阻断其中一个催化位点可能不足以引起有效反应或可能导致不完全疗效。

蛋白质水解靶向嵌合体(PROTAC)，一种可以降解靶蛋白的化学敲低方法，是一种新的药物发现策略，可以克服现有方法所面临的挑战。Clara Recasens Zorzo博士蒙彼利埃大学Génétique Moléculaire de Montpellier研究所(IGMM)的博士后研究员，CNRS解释说:“开发新的靶向疗法的经典策略是合成一种分子来抑制函数一个目标蛋白。因此，药物需要结合到感兴趣蛋白质的一个非常特定的功能区才能起作用(例如，酶的催化位点)。PROTAC技术改变了这种药物发现的范式，因为它的作用机制是消除来自细胞的目标蛋白。”

PROTACs是异双功能小分子降解剂，包括:

1. 配体与靶蛋白结合

2. 配体与E3泛素连接酶结合

3. 连接这两个配体的连接物

PROTACs劫持泛素-蛋白酶体系统(UPS)破坏蛋白质。PROTAC作为化学桥梁，将目标蛋白带到活性E3连接酶复合体附近，形成三元复合体。三元复合物的形成是使用UPS导致泛素化和随后目标蛋白降解的级联事件的第一步。目标蛋白被26S蛋白酶体降解，26S蛋白酶体是UPS的一部分。消除" undruggable "蛋白靶点的失效导致该蛋白靶点功能的丧失。

与protac相比，protac有几个优点传统药物研发策略．“PROTAC只需要在目标的任何地方特异性结合，以诱导其降解。这种新策略带来了几个优势:许多参与疾病生理病理的蛋白质由于没有容易靶向的催化位点(即转录因子)而被认为是不可用的，现在已经成为可能的PROTAC靶点。此外，细胞特异性可以通过选择PROTAC将要招募的E3连接酶来实现。例如，我们知道，与健康组织相比，癌细胞过度表达特定的E3连接酶，将PROTAC与这种特定的E3配体耦合将赋予癌细胞的特异性，并减少可能的副作用，”Recasens Zorzo说。

此外，多种药物模式都可以从PROTACs中受益。Recasens Zorzo说:“小分子以外的药物，如新兴的肽药物，可能会变成protac，从而使这项技术绕过小分子的限制。”

另一个吸引人的特点是protac可以回收并用于后续的降解。“PROTAC的作用模式是催化其目标蛋白质的降解，单个PROTAC分子可以被回收，并能够降解多个目标分子。这可能降低IC₅₀(最大抑制浓度的一半)以及毒性和成本”，Recasens Zorzo解释道。

抗逆转录病毒药物- 110而且抗逆转录病毒药物- 471这是首批在癌症试验中显示出令人鼓舞结果的protac。ARV-110靶向雄激素受体，用于转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的潜在治疗，并已在现有疗法上取得进展。ARV-471是一种研究性PROTAC，旨在特异性靶向和降解雌激素受体，用于治疗局部晚期或转移性ER+/HER2乳腺癌患者。努力设计PROTACs靶向主要蛋白酶(M^箴)正在进行，这是病毒复制所需的关键蛋白质。为此，使用蛋白质-蛋白质对接等计算方法来预测小脑E3连接酶和M之间可能的互补性^箴并估计可能的连接子长度。

虽然有利,发展中PROTAC说起来容易做起来难。与PROTACs的生物利用度和代谢稳定性相关的问题有几个。此外，PROTAC的每个组成部分都可能影响其疗效，需要仔细优化。进一步的研究肯定可以解决许多挑战，使用计算方法可以提供对这些系统的关键见解。本文的剩余部分将更详细地介绍加速药物发现的计算方法。

目标预测的计算方法

确定关键大分子靶点是新药开发的关键步骤。然而，用实验方法进行目标识别是一个复杂、漫长和昂贵的事情，结果不确定。

药物发现中的靶点预测计算方法可以补充实验方法和实验方法受到了全世界研究者的极大关注。Johannes Kirchmair博士他是化学信息学副教授，在维也纳大学药物化学系药物科学系工作，也是计算药物发现和设计小组的负责人，他说:“机器学习(ML)等现代计算方法可以为目标识别做出重大贡献。它们越来越有能力识别化合物与特定蛋白质和其他生物大分子结合的决定性结构模式。计算方法的部分价值在于，它们可以即时评估是否可能可靠地预测感兴趣的化合物的目标。换句话说，他们可以根据感兴趣的特定化学空间的现有知识，因此，也可以根据感兴趣的化合物的新颖性，立即给出反馈。”

计算方法可以应用于药物发现和开发过程中的几乎每一个步骤。西蒙·布罗基博士比萨大学药学系的助理教授说，“计算技术可以对整个药物开发过程产生积极影响。由于更有针对性的搜索，基于计算机的方法增加了新的潜在治疗分子的命中率，与传统方法相比，成本和时间大大减少高通量筛选还有组合化学技术。的目标在网上药物发现的方法不仅是解释治疗效果的化学基础，而且还可以确定可以增强活性的潜在衍生物(hit-to-lead优化)。”

已经开发了几种计算方法，能够提出具有良好成功率的假定目标。Brogi解释说:“当已知目标的三维结构时，就有可能应用基于计算机的方法技术，主要集中在分子对接，使用不同的算法(例如，增量构建，遗传算法，蒙特卡罗)和评分函数(例如，基于物理或基于力场，经验，基于知识和基于ml评分函数)建立给定目标和潜在配体的三维复合体，在原子水平上研究选定的系统。”

的亲和力也可以使用分子力学方法如MMGB(PB)/SA来估计给定目标的配体的数量。Brogi解释说:“通常，所选配合物的稳定性是使用分子动力学模拟方法来评估的，其中有可能研究给定系统的演化，在显式溶剂中，在选定的时间内，也可以研究配体-蛋白质的相互作用(目前微秒和秒的模拟正成为常规实验，由于计算能力的高度提高)。通过结合分子对接和分子动力学，有可能开发出计算协议，以确定特定疾病中给定目标的可能候选药物。”

戏剧性的增加生物大分子和小分子信息的可用性是计算药物发现取得进展的主要原因之一。Brogi详细阐述了基于计算机的方法在药物发现中的优势:“[它们]具有加快潜在新型治疗剂的生产和筛选的好处，基于对选定药物靶点的计算性质和预测模型的分析，以及安全责任的识别，同时减少了昂贵和耗时的试验的需要。”

基于计算机的方法有很大的潜力，并在此补充现有的实验方法。

“计算方法的目的不是取代实验，而是为实验人员提供指导，使他们能够将资源集中在最有前途的研究方向上，从而促进药物发现，”Kirchmair总结道。