探索人类生物钟和精准医疗方法

疾病症状、治疗效果和体内许多生理过程因一天中的时间而异。分子生物钟协调每个人的身体节律。由此产生的24小时内生理特征的独特模式可以被描述为他们的“时间生物组”。最近，我们采访了宾夕法尼亚大学转化医学和治疗学麦克尼尔研究员、医学博士卡斯滕·斯卡克(Carsten Skarke)，以了解他在人类生物钟组方面的更多工作，它的在提供治疗和开发精准药物方面的相关性。

乔安娜·欧文斯(JO):你能解释一下你所说的“时间生物组”是什么意思吗?

卡斯滕·斯卡克(CS):我们2017年，“时间生物组”一词首次被提出．它基于这样一种想法，即你对人类状况进行非常全面的评估——在分子水平上整合个体的深度多组学特征，研究这些分子网络如何受到行为、环境刺激或压力源的影响——然后你考虑到一天中的时间。它们的总和就是时间生物组。

JO:你是如何研究这种复杂性的?

CS:我们对昼夜节律的大部分了解都是从研究模式生物中梳理出来的，这对提供假设非常有帮助。但这些知识在人类领域的应用效果如何呢?在20世纪60年代的德国，他们研究了生活在掩体里的人缺乏光线对人体昼夜节律的影响。但是如何进行大规模的研究呢?我们从一项小型试点研究开始，跟踪了6名健康的城市年轻专业人士。我们问，如果我们让参与者按照他们的个人时间表进行研究，我们是否能够在分子网络和行为中发现依赖于时间的差异?通常在实验装置中，你要控制实验来限制噪音。在我们的设置中，我们允许这个噪声进入我们的实验数据。我们刚刚录了下来。

JO:你的初步研究发现了什么?

CS:医学的建立是通过选取健康志愿者或患者的队列来观察药物的效果，然后医生根据这些队列的平均信号进行治疗或选择治疗方法。这种平均信号不太重视人与人之间的差异。尽管如此，在我们的试验中，我们选择了一组健康的男性受试者，我们对他们进行了两次48小时的研究，间隔两周。我本以为我们发现的代谢和分子特征在第一周和第二周对每个人来说都是相似的。对于一些代谢物(估计是我们测量的5-6%)、一些蛋白质和一些肠道细菌来说也是如此。但对大多数人来说，它们是完全不同的——即，在第一个研究期间，早晨的代谢物水平高，晚上的代谢物水平低，然后在两周后，反应的模式或规模明显不同。通过对6名健康志愿者的多次测量，我们了解到，也许我们在分子上非常嘈杂。

JO:这一发现意味着什么?

CS:现在还处于早期阶段，我们需要扩大这个范围，考虑到更多人，包括女性，以及年龄和季节差异的影响。但这种变化的潜在影响是巨大的。如果你看一下文献，你会发现很多案例都认为生物钟或生物节律的中断是导致某种特定疾病发展的原因。当然，我们知道，如果你进行了几十年的慢性轮班工作，你患高血压、糖尿病和癌症等慢性疾病的风险会呈剂量依赖性增加。但这表明，当人们生病时，他们的生物节律被严重打乱，所以看起来非常嘈杂，相反，当你健康时，你应该看起来非常“干净”，有规律的节奏信号。

但从我们的试验数据来看，我们可以说，对于一些分子信号来说，事情看起来非常有节奏，但对于其他许多信号来说，情况并非如此。所以，如果你既健康又有分子上的“噪音”，那么患病风险的差异可能不在于它是否扰乱了“正常”节律，而在于你对压力或特定刺激的反应方式。例如，与身体健康的人相比，患有复杂疾病的人的分子网络恢复到基线的方式可能存在差异。我们已经在微生物群等领域看到了这一点;如果你给某人服用抗生素，根除健康的肠道微生物群，它会恢复，但许多研究表明，恢复的微生物群与治疗前观察到的略有不同。同样的道理，健康人与有患病风险的人之间的区别，可能在于你对压力源的分子反应的不同，这种反应取决于你每天的时间。

JO:了解人类的生物钟组将如何帮助解决这个问题?

CS:我们需要有一个参考数据集，一个健康人群的参考数据集，以在特定的时间背景下区分我们认为什么是健康的，什么是与疾病有关的。因为在文献中，你会发现许多与疾病相关的生理标记。但我的期望是，更好地了解健康的生物钟组，将让我们更好地了解在患者身上测量的信号是否因为疾病而超出了正常值范围，还是只是在健康人身上观察到的变异性或“噪声”。

JO:你认为这项研究的下一步是什么?

CS:为了充分了解人类时间生物组，我们需要在健康人身上进行研究，然后使用应激源来唤起表型，例如，通过给予脂肪膳食或使用脂多糖来诱导炎症反应。

我们现在也正处在一个美好的时代，因为所有的可穿戴设备和我们用来分析生理学的技术都是可扩展的。以单细胞转录组学为例，我们可以深入研究细胞的分子基础，但也可以以前所未有的规模分析细胞。一种设想是使用我所说的“易于收集”的数据。现在我们都有智能手机，本质上是微型计算机，我们可以从这些手机上获得大量有价值的信息，这些手机与加速计或心电图监视器等可穿戴设备相结合。这建立了一个框架，在这个框架中，我们只需做很少的工作就可以生成数据。

对我们来说，最终的问题是，使用这些方法的框架如何触发到医院进行血液样本的访问。对于患者来说，这可能意味着他们的手机会不断监测他们的生理状况，而你已经定义了可变性阈值，当阈值扩大到一定范围时，就会促使他们去看临床医生，进行更深入的评估。这就是我认为这项研究的方向。以阿尔茨海默病(AD)为例，目前的医疗保健系统的建立主要是为了响应，而不是预防。日益增长的阿尔茨海默病和其他慢性疾病的发病率将极大地挑战这一系统。我们需要转向预防性方法，我认为这需要在全球范围内实现。

JO:你认为我们还需要多久才能完全了解生物钟?

CS:我们需要知道这些分子网络的日变化程度，然后我们需要将其与治疗效果联系起来，并最终与结果联系起来。毫无疑问，这将是一条漫长的道路，因为目前的问题肯定比答案多。在生物学中，我们采用各种各样的测量方法，越多越好。这是因为我们不知道哪个是最重要的信号，我们可以将任何未来的结果联系起来。最终问题会变成"对病人进行纵向评估的最低标准是多少才能给出我们个性化治疗方法所需的答案? "

Carsten Skarke采访了法拉第科学传播总监Joanna Owens博士。