探索免疫系统和癌症

近年来,免疫疗法已成为行之有效的第四大支柱的癌症治疗除了传统的化疗,中流砥柱放射治疗和手术。但它已经多年的研究之间的关系免疫系统和癌症达到这一点。

从理论上讲,它应该是完全有可能对免疫系统消灭癌细胞。标记细胞携带足够多的突变,免疫系统的识别和消除。然而,人们仍然开发和死于癌症。他们的肿瘤,肿瘤周围的区域,称为肿瘤微环境——可能包含许多免疫细胞,但这些细胞并不像他们应该工作。

在1990年代,两个诺贝尔奖获得者的发现进步,加速理解免疫反应。¹这些发现表明,把刹车从免疫系统可能比试图刺激更成功的方法。这导致了第一次的新类免疫疗法治疗——一个检查站抑制剂抗体改造生存在转移性黑素瘤。²已经有更多的免疫疗法批准和广泛的治疗方法正在探索,从细胞疗法的小分子细胞因子抑制剂。尽管这个全新的兴奋和注意力,与这些治疗临床经验表明还有很多东西要了解免疫系统和癌症。在本文中,我们看到两种不同的方法来优化免疫疗法。

帮助免疫系统功能完全

最新进展的免疫疗法的发展一直是专注于细胞毒性T细胞。这些细胞可以启动对肿瘤抗原,一旦激活,直接杀死病变细胞。然而我们知道,即便当启动T细胞及肿瘤,他们并不总是设法杀死肿瘤细胞。原因之一是,肿瘤已经找到一种方法刹住免疫应答通过向T细胞免疫抑制信号来抑制他们的活动。用药物阻断这些抑制性信号称为检查点抑制剂免疫疗法发展的重点在过去10至15年。但对大多数患者来说,服用免疫反应的刹车是不够的。

“免疫疗法的研究到目前为止真正专注于一个角度,在一个细胞类型,有大量我们还不知道关于免疫系统是如何工作的和所有的其他方面我们可以利用它来治疗癌症,”博士说。苏菲阿克顿英国癌症研究中心研究员和伦敦大学学院的专科组长,英国。“为了得到好的T细胞杀死癌细胞,您首先需要' T细胞,这意味着你需要等其他免疫细胞抗原递呈细胞”。如果这还没有发生,你没有特定的肿瘤细胞毒性T细胞的数量,再多的一个检查站抑制剂药物会做任何事情。”

阿克顿的团队专注于理解支持系统,使T细胞在他们最好的功能,为了繁殖肿瘤微环境。“我们大部分的研究在过去的五年里一直在如何淋巴结工作作为一个系统,”她解释说。“我们不考虑单个细胞激活的单个细胞,但数以百万计的细胞组织自己怎么成有效的反应呢?和房子的组织结构如何促进这个吗?”

以前的研究已经表明接近肿瘤淋巴结和排液可以功能失调和树突细胞的淋巴结没有做他们的工作正常。³ 阿克顿的团队希望以此为基础,通过了解淋巴结应该正常工作和什么变化发生在淋巴结和如何将这些影响函数在接近一个肿瘤。“我们想要理解为什么淋巴系统不工作即使所有相同的细胞存在。它相关的慢性性质肿瘤与急性感染的性质相比,还是有少量的肿瘤细胞在淋巴结组织的结构和功能搞砸呢?”

利用基因工具操纵非免疫细胞基质细胞——包括成纤维细胞和内皮细胞——他们正在努力确定哪些途径至关重要在允许淋巴结迅速适应免疫反应。“很难想象另一个组织做什么淋巴结:经历大规模的组织重构阶段支持免疫反应,然后迅速回到正常稳定的自我平衡的状态准备再次做另一种感染期间,“阿克顿说。“我们希望把教训这正常组织并将它转化为复杂,混乱情况我们在肿瘤微环境中看到。”

阿克顿说,许多情况下,病人可能有正确的血液中抗肿瘤细胞毒性T细胞,然而,他们不应对免疫疗法,通过他们的作品,他们的目标是了解其他T细胞需要变得活跃。“我们的希望是,我们可能在未来支持免疫反应。检查点抑制剂免疫疗法仍然是用来释放任何抑制信号,但通过使用这些知识组织的利基,通常支持免疫力,我们可以确保有足够的支持细胞愉快地居住和活跃在肿瘤微环境准备做这项工作。”

预测反应免疫疗法

直到研究为我们提供了新的方法来支持免疫系统对抗癌症,它仍然是重要的优化使用我们已经有免疫疗法治疗。免疫治疗药物如检查点抑制剂改变病人的一个子集的前景,但并不适合所有人。

“有几个重大问题时医生决定是否一个个体患者可能受益于免疫疗法。首先,很难预测一种免疫治疗药物是否会产生影响,鉴于这么多人不回应,”说Zhihui王副研究数学教授在医学上,休斯顿,德克萨斯州,休斯顿卫理公会研究所。“第二,医生很难确定多长时间保持药物的病人,第三,很难确定最有利于他们的药物组合。”的原因之一是缺乏可靠、验证生物标志物在临床实践中,可以确定病人特异性免疫治疗的结果。

王的团队开发了一个数学模型,可以确定那些将受益于免疫疗法在治疗早期阶段。⁴最新的模型前的第三个迭代算法,^{5 , 6}但是是向前迈出的重要一步,因为它结合了现成的信息从医院扫描如磁共振成像和计算机断层扫描从常规活检组织学数据。

“我们之前模型专注于使用成像数据进行预测,但成像并不总是经常可以在每个医院,”王说。”这一最新的模型我们已经表明,一些模型参数可根据病理数据可以跨所有医院,医生对大多数实体肿瘤活检。”

模型确定相对肿瘤质量随时间的变化在病人开始检查点抑制剂治疗。虽然改变肿瘤质量是受到复杂的生物免疫系统和癌细胞之间的串扰,他们简化这个相声相结合三个测量到一个方程:恶性肿瘤细胞生长的能力,能力的免疫细胞杀死癌细胞肿瘤内环境和潜在的检查点inhibitor-based免疫疗法治疗的有效性。当他们与临床试验数据验证模型,它正确地预测治疗反应只使用81.4%的患者肿瘤体积测量和在两个月的治疗开始。

“从与我们的临床医生的合作者,他们认为最重要的价值是我们的模型可以用于分离患者无反应者,”王说。“我们称之为一个数学生物标志物,能够将病人分成两组:应答器你可以继续使用药物,和另一组医生现在知道他们需要使用替代治疗。”

“我们正在将该模型作为一种工具与我们的合作者在MD安德森在临床试验中,开发一个界面友好,易于理解的软件帮助医生治疗使用该模型来预测,”王说。“在未来,我们希望加入数据从其他类型的扫描,如正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射断层扫描(SPECT),并包括我们可以获得信息液体活检——常规血液检查患者治疗期间。我们可以添加更多的数据,更准确的预测是为每个单独的。这是美丽的模式。”

引用

1。其他Ledford H, H,沃伦·m .癌症免疫学家勺医学诺贝尔奖。自然2018;562:20-21 doi:10.1038 / d41586 - 018 - 06751 - 0

2。Hodi FS, O’day SJ,麦克德莫特DF等。改善与ipilimumab转移性黑色素瘤患者生存(校正出现在出版N拉米夫地中海。2010;363 (13):1290。郑传经地中海J。2010,363 (8):711 - 723。doi:10.1056 / NEJMoa1003466

3所示。范·普尔公里,Vuylsteke RJCLM, van de Ven R, et al。选择性阻碍激活淋巴node-resident树突细胞先于深刻的T细胞抑制和转移性乳腺癌前哨淋巴结的传播。J Immunother癌症。2019;7 (1):133。doi:10.1186 / s40425 - 019 - 0605 - 1

4所示。JD服刑,马丁问,王Z, et al .临床反应的早期预测检查点抑制剂治疗人类通过数学建模实体肿瘤。Elife。2021;10:e70130。doi:10.7554 / eLife.70130

5。JD服刑,Elganainy D,王残雪,et al .数学预测临床结果与检查点抑制剂免疫疗法治疗晚期癌症患者。Sci副词。2020;6 (18):eaay6298。doi:10.1126 / sciadv.aay6298