酗酒的遗传学

酗酒是一种多方面的疾病，几乎影响到身体的每一个系统，包括神经系统、生理/激素系统和心血管系统。科学家们很早就知道酗酒部分是遗传的:根据双胞胎和家庭研究，50%的风险来自于从父母那里获得的基因。¹在过去的20年里，政府资助的COGA(酒精遗传合作研究)^2、3和SAGE(成瘾研究:遗传和环境)⁴研究已经确定了与酗酒风险相关的特定基因。例如，两种帮助代谢酒精的基因，酒精脱氢酶(ADH1B)和乙醛脱氢酶(ALDH2)，对患酒精使用障碍的风险影响最大。然而，科学家们继续发现许多其他与酗酒有关的基因。酗酒远不是所谓的“一种基因，一种疾病”。它是复杂的，许多基因每个都做出了很小的贡献。

COGA和SAGE主要依赖于全基因组关联研究(GWAS)，比较健康和“患病”基因组的点突变，称为单核苷酸多态性(SNPs)。不幸的是，在没有进一步实验的情况下，不可能确定SNP如何影响基因表达。发现这些与酒精相关的基因在什么时候、在哪里表达，以及它们如何影响一个人的健康，可能会弥合实验室和临床之间的差距。这就是基因表达研究非常有用的地方。

最近，德克萨斯大学奥斯汀分校(UT-Austin)瓦格纳酒精和成瘾研究中心的戴恩·梅菲尔德博士领导了一项研究，研究了酗酒者大脑中的基因表达变化。他发现，不仅已知易感基因的表达水平增加了，而且这些变化也出现在一组相似的共表达基因中。⁵这项研究发表在该杂志上《分子精神病学》．

基因表达的变异是细胞功能的驱动力，可能与许多疾病有关。差异基因表达取决于许多变量，包括基因突变和变异，如snp和结构变化，以及环境压力。斯克里普斯研究所(the Scripps Research Institute)助理教授坎迪斯·康特(Candice Contet)博士说，在酗酒等复杂疾病中，由于个体基因表达变化很小，很难将其与生物学意义联系起来。康蒂特没有参与这项研究。她说:“然而，属于同一功能网络的基因表达的协调变化可能会产生协同效应，并对细胞(或)神经元回路的生物学产生有意义的影响。”“因此，(研究的)重点已经从精确定位离散的候选基因转移到识别共同调控基因的大模块上。”

从本质上讲，德州大学的科学家们使用rna -seq -对mRNA分子应用下一代测序-来确定死后酗酒者脑组织前额叶皮层的基因表达变化，与匹配的对照组进行比较。前额叶皮层是大脑的一个区域，已知会受到成瘾性饮酒的高度影响。梅菲尔德博士说，研究人员使用生物信息学来定义“基因模块”，即一组既共同表达又“具有高度相似的表达模式”的基因。富集的主要基因(在酗酒者的大脑中表达更多)是那些涉及突触可塑性和离子通道功能以及跨膜转运蛋白和细胞内信号分子的基因;特别是谷氨酸和gaba能受体和SCN4B(电压门控钠通道iv型β亚基)离子通道。梅菲尔德博士说:“我们能够识别出很多新奇的东西。”他称这种技术比基因表达微阵列灵敏得多。他将该模块的表达模式与COGA和SAGE的现有数据进行了比较，发现与“终生饮酒”相关的基因模块是唯一一组已知与酒精依赖相关的snp。

GWAS和基因表达:一起走向临床

基因表达研究是全基因组关联研究的好搭档，因为它们将功能置于形式。一般来说，GWAS会发现危险因素。虽然确定风险因素对改善预防酒精依赖至关重要，但除非也进行功能研究，否则无法知道这些突变是如何导致导致酒精中毒的基因表达变化的。

“重要的是，基因表达研究不仅有助于确定易感因素或保护因素，还有助于了解酒精暴露对大脑的影响，”康特博士说。酗酒是一种进行性疾病，需要数年的时间来发展——大多数酗酒者饮酒时间越长，对酒精的依赖程度就越高。她说:“基因表达的变化不仅是对慢性酒精滥用的适应性反应的一部分，而且也是导致过度饮酒的动机状态。”“因此，捕捉基因表达随时间变化的动态可以识别导致酒精依赖转变的基因。”

这些基因——以及它们制造的蛋白质——可能是未来改进疗法的目标。目前，美国食品和药物管理局(FDA)批准的有效治疗酒精使用障碍的药物只有三种，其中最常见的纳曲酮，如果有效果的话，效果也一般。⁶药物基因组学——将个体遗传变异与药物对该人的疗效相匹配——处于个性化医疗的前沿。然而，宾夕法尼亚大学成瘾研究中心主任、精神病学教授亨利·克兰兹勒(Henry Kranzler)博士认为，在医生开始将这些知识应用于病人护理之前，至少还需要5到10年的时间。新的目标将加快这一进程。梅菲尔德博士认为，医生可以利用他的“转录特征”，将选定的靶基因与现有的fda批准药物数据库进行比较。也许目标已经有了作用于它的药物。

除了应对死后组织工作的挑战(梅菲尔德目前正在进行血液分析)，以及样本量小和缺乏种族多样性的问题，梅菲尔德博士意识到，最终的挑战在于利用高度可变的基因表达变化来建立更好的治疗方法。“我们目前正在与COGA小组合作，以回答这个确切的问题:个体遗传学和基因表达之间的关系是什么?希望答案能很快揭晓。”

参考文献

1. 1.傅福德，李志强，李志强。(2010)谁有酗酒的风险?酒精健康33(1-2):64-75。
2. 2.Bierut LJ, Saccone NL, Rice JP, Goate A, Foroud T, Edenberg H, Almasy L, Conneally PM, Crowe R, Hesselbrock V, Li TK, Nurnberger J Jr, Porjesz B, Schuckit MA, Tischfield J, Begleiter H, Reich T.(2002)定义人类酒精相关表型。酒精中毒遗传学的合作研究。酒精健康26(3):208-213。
3. 3.埃登贝里HJ。(2002)酗酒遗传学的合作研究:最新进展。酒精与健康26(3):214-218。
4. 4.成瘾研究:遗传与环境(SAGE)http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/gap/cgi-bin/study.cgi?study_id=phs000092.v1.p1
5. 5.Farris SP, Arasappan D, hunick - smith S, Harris RA, Mayfield RD.(2014)人类大脑慢性酒精滥用的转录组组织。摩尔精神病学doi: 10.1038/mp.2014.159 [Epub在打印前发布]
6. 6.Rösner S, Hackl-Herrwerth A, Leucht S, Vecchi S, Srisurapanont M, Soyka M.(2010)阿片类拮抗剂治疗酒精依赖。Cochrane数据库系统版本(12):CD001867。